Think about algumas ervas daninhas presas em uma terra seca, lutando para sobreviver sem água sob o sol escaldante. É o que acontece com as células cancerígenas da próstata durante a terapia de privação de androgênio (ADT), também conhecida como terapia de castração, um tratamento de base para homens com câncer de próstata. O ADT corta o suprimento de andrógenos, hormônios como testosterona que alimentam o crescimento do câncer. Sem esses hormônios, a “água” que os mantém vivos, a maioria das células cancerígenas da próstata murcha e morre, assim como as ervas daninhas em um deserto.
Isto é especialmente verdadeiro para um subconjunto de câncer de próstata com mutações no gene SPOPque são encontrados em até 15% dos pacientes. Esses tumores mutantes do SPOP são particularmente sensíveis à terapia de castração. Em nossa analogia do deserto, eles são as ervas daninhas mais fracas-que estão sendo água, incapazes de suportar o ambiente severo e batido do sol criado pela terapia. Como resultado, pacientes com tumores mutantes do SPOP geralmente mostram uma melhor resposta inicial à privação de androgênio.
Mas, como em muitas histórias de câncer, esta tem uma reviravolta.
Metade dos tumores mutantes do Spop tem Perda de CHD1outra alteração genética que altera drasticamente o comportamento dessas células. Em nossa metáfora, a perda de CHD1 atua como um caminhão de aquáticos mágico no meio do deserto, ajudando as ervas daninhas a sobreviver contra todas as probabilidades. Mas como isso é possível quando o principal abastecimento de água, os andrógenos, foi cortado?
Nossa pesquisa descobriu a resposta: a perda de CHD1 renova o metabolismo da célula cancerígena, aumentando significativamente Biossíntese de colesterol. Por que isso importa? Porque o colesterol é um bloco de construção crítico para criar novos andrógenos dentro do tumor. Isso significa que, mesmo quando os andrógenos sistêmicos são fechados por terapia, o câncer encontra uma solução alternativa – produzindo seus próprios andrógenos do zero, como descobrir uma mola subterrânea no deserto. Esse “suprimento de água” feito por si mesmo confere resistência, permitindo que os tumores da próstata cresçam, apesar da castração.
Compreender esse mecanismo de resistência abre um novo horizonte para tratamento de câncer de próstata. Se a perda de CHD1 permitir que os tumores façam seus próprios andrógenos, talvez desligar essa fonte alternativa possa restaurar a eficácia da terapia de castração.
Isso é exatamente o que testamos. Em modelos de câncer de próstata com mutações no SPOP e perda de CHD1, combinamos terapia anti-androgênio padrão com drogas que reduzem o colesterol. Os resultados foram impressionantes: a combinação efetivamente bloqueou a produção intratumoral de androgênio e causou supressão forte e sustentada do tumor. Ao direcionar o suprimento mágico de água do câncer, poderíamos interromper sua progressão.
Em suma, nosso estudo descobre uma vulnerabilidade metabólica oculta em um subconjunto desafiador de câncer de próstata com co-deficiências de CHD1 e SPOP. Ele também destaca uma nova estratégia de tratamento orientada a biomarcadores que poderia beneficiar os pacientes que atualmente têm opções limitadas. Para aqueles que lutam contra o câncer de próstata avançado, entender e interromper essas vias de sobrevivência pode fazer toda a diferença. Saiba mais Câncer de natureza.
