Financiamento: O autor foi apoiado em parte pelo Instituto Nacional de Saúde (HL059842-19 para AC) https://www.nhlbi.nih.gov/. Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.
Interesses concorrentes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.
Abreviação:: HIV, vírus da imunodeficiência humana
Por volta de 1980, fui ensinado na faculdade de medicina que os retrovírus não eram patogênicos para os seres humanos e que os coronavírus eram no máximo um incômodo de inverno, causando resfriados e rinorreia. Essa afirmação foi baseada no que se sabia sobre as causas de doenças infecciosas na época. Dentro de um ano, foi relatado que o vírus linfotrópico T humano de retrovírus causou leucemia de células T adultas (1), e os primeiros casos da pandemia do HIV seriam descritos, mais tarde demonstrados como causados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), também um retrovírus (2). Duas décadas depois, três coronavírus (Sars-Cov, Mers-Cov e SARS-CoV-2) causariam surtos mortais e uma pandemia nas primeiras décadas do século 21 (3). Claramente, a história e a experiência com doenças infecciosas não prevêem ameaças futuras, levantando assim a questão elementary sobre se a previsão é possível para futuros micróbios patogênicos.
Antes de considerar a previsão, vale a pena fazer um balanço sobre o que sabemos sobre micróbios patogênicos. Apesar de milhões de vírus, espécies microscópicas procarióticas e eucarióticas, apenas uma pequena minoria desse conjunto microbiana é patogênica para os animais. Em 2021, estimou -se que havia 1.521 espécies bacterianas que eram patogênicas para os seres humanos (4); Embora esses números sejam quase certamente uma subestimação, estamos lidando com um número muito pequeno, considerando estimativas de 1 bilhão de espécies em todo o mundo (5). Para vírus, existem 10 a 100 espécies patogênicas por mamífero de cerca de 107 a ten9 espécie viral (6). Embora esses números sejam altamente incertos e quase certamente subestimados, o ponto é que a proporção de micróbios com capacidade de causar doenças em qualquer ser humano é muito pequena. Por sua vez, isso implica que as características necessárias para a virulência são raras e/ou que os seres humanos têm defesas imunológicas formidáveis que podem impedir que a esmagadora maioria dos micróbios terranos se estabelecesse no hospedeiro.
Dado que a capacidade de virulência entre espécies microbianas é rara, vale a pena, considerando os requisitos mínimos para a sobrevivência microbiana em um hospedeiro. Como a sobrevivência em um host é geralmente um requisito de virulência, segue -se que as características que conferem propriedades também são necessárias para a virulência. Após essa lógica, identifico três categorias gerais que devem ser atendidas por um micróbio para ser patogênico: (1) a capacidade de sobreviver dentro das restrições físicas (por exemplo, temperatura) e química impostas pelo ambiente do hospedeiro; (2) posse de atributos (fatores de virulência) que permitem se estabelecer no hospedeiro e resistir à erradicação imunológica; e (3) suscetibilidade ao hospedeiro, que inclui história imunológica, genética, presença de receptores necessários para apego e internalização celular, and so forth. (Fig 1). Atender a esses critérios não é suficiente, no entanto, pois para um micróbio causar doenças, deve danificar o hospedeiro o suficiente para prejudicar a homeostase e que os danos podem vir do micróbio, da resposta imune do hospedeiro ou de ambos (7). Esses requisitos complexos provavelmente explicam por que existem tão poucos micróbios patogênicos. De fato, a eliminação de um único fator de virulência, como uma proteína cápsula ou toxina, é frequentemente suficiente para tornar um micróbio patogênico avirulento (7). Em outras palavras, a capacidade de virulência é um fenótipo tão exigente que é raro e pode ser fugaz.
Fig 1. Requisitos para os micróbios sobreviverem em um hospedeiro humano.
A escassez relativa de micróbios patogênicos reflete o fato de que apenas uma minoria tem hospedeiros suscetíveis e os fatores de virulência necessários e as características fisiológicas que permitem sobrevivência, persistência e replicação no hospedeiro.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003162.g001
Muito se sabe sobre como os microorganismos podem se tornar patogênicos. O surgimento de hospedeiros imunocomprometidos mostrou como o comprometimento da imunidade poderia levar os micróbios anteriormente considerados não -patogênicos para causar doenças. Por exemploCandida Albicans passou de raramente causar doenças a um grande fungo patogênico durante o século XX e passou de comensal para patógeno sem alterações genéticas. O surgimento do HIV (8) e coronavírus altamente patogênicos (3) mostraram como os vírus animais podem se adaptar rapidamente aos hospedeiros humanos através da aquisição de mutações que facilitam a replicação e a doença. Enquanto isso, a maioria dos fungos não pode tolerar temperaturas de mamíferos, mas alguns podem adquirir tolerância a temperaturas mais altas da adaptação ao aquecimento international e isso poderia explicar o surgimento recente de Candida Auris Como um importante patógeno fúngico humano (9). Ao considerar ameaças futuras, a análise de novos micróbios patogênicos recentes pode fornecer informações para a previsão. Por exemplo, pode -se antecipar que um vírus de morcegos, um grupo de espécies que compartilha a classe de mamíferos e a temperatura corporal com os seres humanos (embora não hibernando), é mais provável que represente uma ameaça do que um vírus de salamandra, com a ressalva de que as regras simples não serão suficientes para priorizar ameaças entre milhares de vírus BAT. Da mesma forma, um fungo patogênico de insetos que não pode sobreviver acima da temperatura ambiente é menos uma ameaça para os seres humanos do que um adaptado ao crescimento próximo a temperaturas humanas. Tais considerações contribuem para avaliações de risco zoonóticas (10). Portanto, a dissecção dos mecanismos de adaptação humana e a história de doenças infecciosas, combinadas com o aumento da vigilância de doenças animais, pode ajudar a priorizar ameaças. De fato, existem esforços contínuos para identificar possíveis vírus zoonóticos com base na geração de modelos preditivos que combinam dados genômicos com história e análise de rede, and so forth., que podem identificar as maiores ameaças aos seres humanos (11). A previsão pode ser mais viável para vírus do que para micróbios patogênicos procarióticos e eucarióticos, dada a simplicidade genômica relativa do primeiro, o que facilita a identificação de facetas críticas da interação hospedeiro -micro, como receptores de vírus e estratégias de evasão.
Além dos limites epistêmicos impostos pelo emergência, há incerteza adicional sobre se a previsão é possível quando se considera a dinâmica da interação host-micróbica. Qualquer esquema preditivo exigiria alguma capacidade de prever resultados de tais interações, incluindo a magnitude e a eficácia da resposta imune, que por sua vez dependem da genética do hospedeiro e da história imunológica do indivíduo, pois as exposições anteriores a outras ou da mesma micróbica afetaria a suscetibilidade ao influenciar os aspectos quantitativos e qualitativos da resposta imune. Infelizmente, foi feito relativamente pouco trabalho para entender a dinâmica das relações de microbobos hospedeiros. Um estudo recente encontrou evidências de dinâmica caótica em Pseudomonas Spp. infectados com vermes e moscas (12). Os sistemas caóticos são determinísticos, mas como têm resultados altamente sensíveis às condições iniciais, são essencialmente imprevisíveis. As condições iniciais para as interações do micróbio-hospedeiro incluem uma infinidade de variáveis como inóculo, estado imunológico do hospedeiro, temperatura, umidade e composição do hospedeiro-microbioma e, se o sistema seguir a dinâmica caótica, pequenas mudanças em qualquer uma dessas condições podem produzir resultados apresentáveis.
No entanto, previsões probabilísticas podem ser possíveis. Considere o clima, um sistema caótico para o qual houve melhorias consistentes na previsão ao longo do século passado. Melhorias na previsão do tempo conduzem melhorias na observação (por exemplo, satélites), entendimento mais sofisticado da física atmosférica, modelos mais precisos e computadores mais rápidos (13). Talvez o campo da patogênese microbiana possa pegar uma página da ciência da previsão do tempo e combinar o aumento da amostragem do mundo pure com observações clínicas, resultados experimentais de experimentos de patogênese e dados históricos para identificar ameaças em potencial e atribuir uma probabilidade de risco. No entanto, o sucesso desses modelos preditivos exigirá o aprendizado de integrar esses tipos diferentes de dados com a suscetibilidade ao host e a evolução das respostas imunes. Embora esse tipo de análise preditiva esteja atualmente além do horizonte analítico nas ciências biomédicas, é digno de nota que o campo da patogênese microbiana tem uma enorme vantagem potencial sobre os cientistas meteorológicos, pois pode fazer experimentos para testar as previsões de virulência.
Em resumo, mesmo que a certeza na previsão não seja possível na patogênese microbiana, pode ser possível construir uma estrutura probabilística para identificar os micróbios que apresentam as maiores ameaças. Uma forma de previsão que incorpora a história e as características antigênicas é praticada a cada ano na seleção de cepas para a vacina anual da influenza (14), que, embora não seja perfeito, fornece um exemplo e um precedente para a viabilidade de esquemas preditivos em doenças infecciosas. De fato, o desenvolvimento de modelos preditivos para a identificação de ameaças futuras e previsões de testes em modelos animais pode sobrecarregar o progresso no campo, permitindo a identificação de variáveis relevantes e sua importância relativa.
