Os interruptores lipídicos governam a ativação do GABAAR – e a hiperexcitabilidade de Alzheimer

Ativação posicional: um novo paradigma

Enquanto estudava como os anestésicos reposicionam proteínas para ativá -las¹nos perguntamos: canais de íons poderiam como GABA_UMR Obedeça a regras semelhantes? GABA_UMR já period conhecido por ter dois recursos principais:

1. Palmitoilação (Anexo a lipídios saturados).
2. Ligação ao pip₂ (um lipídio não saturado).

Mas deles papel combinado– uma alternância entre os domínios lipídicos que ditam a atividade do receptor – period inexplorado. Usando Imagem de super-resoluçãovimos GABA_UMR muda fisicamente dos lipídios saturados para insaturados após a ativação (Figura 1). Fundamentalmente, esse movimento foi desencadeado não apenas por anestesia, mas por Gaba em sisugerindo que a regulação posicional é intrínseca à neurotransmissão.

Para testar se esse movimento period importante, usamos eletrofisiologia para medir a atividade do receptor. Quando adicionamos o colesterol dos astrócitos-células cerebrais em forma de estrela que o secretam through apolipoproteína E (apoE)-o comportamento do receptor mudou. Ficou mais tempo em jangadas lipídicas, atrasando a ativação, mas aumentando a corrente máxima. Isso sugeriu GABA_UMR está preparado para ativação pela primeira vez uma visita a jangadas lipídicas, depois ativação e acabamento ligado a Pip₂ Zonas, uma romance de como os neurotransmissores funcionam.

A relevância do mundo actual chegou em casa quando estudamos um modelo de mouse de anúncios. Os cérebros de anúncios têm colesterol alto nas membranas celulares, aprisionando GABA_UMR em jangadas lipídicas. Isso atrasa o efeito calmante do receptor, permitindo que os neurônios da inundação de cálcio e tornando o cérebro hiperexcitável – uma marca registrada do AD. Com o tempo, essa sobrecarga de íons pode estressar as células, contribuindo para a morte neuronal.

Um desafio foi imaginar rápido o suficiente para pegar essa dança em células vivas. Nossa técnica do DSTORM, embora poderosa, precisava de ajustes para equilibrar a velocidade e a resolução. A imagem de células fixa mostrou agrupamento lipídico, mas a imagem ao vivo confirmou nossas descobertas, descartando artefatos.

Implicações para o futuro.

Para entender a importância dessa descoberta, considere um jogo de esportes como o futebol. Think about jogar um jogo de futebol (futebol nos EUA) e não perceber que um goleiro faz parte do jogo. Sua equipe joga a bola e quase nunca entra na rede, e a outra equipe dispara e quase sempre entra na rede. O sucesso depende de entender todo o quadro. O treinamento sem fim não vai superar não entender o conceito de um goleiro.

E assim é com Gabaar. Podemos dar GABA, mas às vezes o receptor não abre, por exemplo, em uma membrana purificada. Outras vezes, por exemplo, na presença de um anestésico como propofol, ele aberto sem GABA. Até agora, pensamos apenas na ativação alostérica direta do GABA, estamos perdendo um jogador, neste caso uma oportunidade de common ou potencialmente ativo o receptor com base em sua posição

Essa descoberta abre novas portas. A dança lipídica do receptor pode explicar como os anestésicos acalmam o cérebro, imitando um processo pure. Ele também destaca o colesterol como uma molécula de sinalização, com implicações para transtornos do humor e terapias de AD. Agora estamos explorando como direcionar esse mecanismo, na esperança de transformar nosso desvio inesperado em novos tratamentos.

Referências

1. Pavel, MA, Petersen, En, Wang, H., Lerner, Ra & Hansen, SB estudos sobre o mecanismo da anestesia geral. Proc Natl Acad Sci EUA 11713757-13766 (2020).
2. Wang, H. et al. Regulação da produção beta-amilóide em neurônios por colesterol derivado de astrócitos. Proc Natl Acad Sci EUA 118E2102191118 (2021).