Citocinas antigas, novos truques: um modelo refinado de atividade antiviral de interferon

Citação: SCHOGGINS JW (2025) Citocina antiga, novos truques: um modelo refinado da atividade antiviral de interferon. PLOS BIOL 23 (5): E3003154. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003154

Publicado: 7 de maio de 2025

Direitos autorais: © 2025 John W. Schoggins. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença de atribuição do Artistic Commonsque permite o uso, a distribuição e a reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor e a fonte originais sejam creditados.

Financiamento: O (s) autor (s) não recebeu financiamento específico para este trabalho.

Interesses concorrentes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.

Abreviações ::
ISGs, genes estimulados por interferon; Veev, vírus da encefalite eqüina venezuelana

Os vírus continuam sendo uma grande preocupação de saúde pública, causando doenças significativas, perdas econômicas e tensão nos sistemas de saúde em todo o mundo. No entanto, do ponto de vista evolutivo, humanos e outros vertebrados montam defesas surpreendentemente eficazes contra a maioria das infecções virais. Central para essas defesas é o Interferon, uma citocina antiviral que evoluiu mais de 450 milhões de anos atrás e é essencial para a sobrevivência dos vertebrados de infecções virais (1Assim,2). Quando o interferon é produzido, ele ativa a by way of de sinalização JAK/STAT e induz centenas de genes-referidos como genes estimulados por interferon (ISGs)-muitos que codificam proteínas com mecanismos antivirais únicos (3).

Embora o interferon tenha sido descoberto em 1957 (4), levou décadas de pesquisa, incluindo telas genéticas funcionais em larga escala a partir de 2011, para começar a identificar com precisão que os ISGs inibem diretamente os vírus (5). No entanto, uma pergunta crítica colocada por quase 40 anos persistiu: quantos ISGs são necessários para proteger contra um determinado vírus (6)? Uma visão predominante é que muitos, talvez dezenas, de ISGs se combinam para produzir o efeito antiviral completo de Interferon; O chamado modelo de “morte por mil cortes” (Fig 1). Esse modelo provavelmente emanou de estudos transcriptômicos em escala de genoma, mostrando que o interferon induz muitas centenas de ISGs (7). Logicamente, uma resposta transcricional de força bruta incluiria dezenas de efetores antivirais trabalhando juntos para reduzir a replicação viral. No entanto, descobertas recentes sugerem um cenário diferente, que se baseia na indução generalizada de ISGs, mas apenas alguns desses genes impulsionam a maior parte do efeito antiviral (8Assim,9). Essa estratégia de “conjunto limitado” garante que, para qualquer vírus, o sistema tenha uma ampla gama de opções, com apenas alguns ISGs sendo indispensáveis ​​em cada caso.

Para determinar quantos ISGs individuais são necessários para a proteção mediada por interferon, nosso grupo realizou duas telas CRISPR baseadas em nocaute complementares: uma tela em todo o genoma e uma tela focada em ISG em células humanas (8). Em cada abordagem, excluímos um único gene por célula, tratamos as células com interferon para estabelecer um estado antiviral e as infectamos com o vírus da encefalite para alfavírus venezuelano (VEEV). A infecção em uma célula knockout tratada com interferon indicou que o gene ausente period crítico para a proteção.

Obviamente, espera -se que os receptores de interferon e as moléculas de sinalização na by way of JAK/STAT sejam acertas na tela, pois são obrigadas a ativar a resposta. Se algum ISGS também inibisse o vírus, eles apareceriam como hits. A descoberta notável de nossos estudos foi que apenas três ISGs foram demonstrados para inibir o veev: ifit1, ifit3 e zap. Todos os três foram bem caracterizados por sua atividade anti-alfavírus (10), então foram fortes confirmações de que nossa tela funcionou. O que foi surpreendente é que nenhum ISGS adicional foram acertos significativos nas telas; Nós, portanto, nos perguntamos: “Esses três genes estão fazendo todo o trabalho?”.

Uma descoberta semelhante foi feita em outro estudo publicado na mesma época (9). Aqui, os autores realizaram uma tela knockout baseada em CRISPR para identificar ISGs que inibem o HIV-1 nas células T humanas primárias. Eles demonstraram, novamente através de estudos de nocaute combinatórios, que cinco genes dominaram a supressão do HIV-1 mediada por interferon. O estudo deles também levantou a perspectiva interessante de que os conjuntos de genes relevantes possam mudar de uma cepa do HIV-1 para a seguinte, semelhante às nossas descobertas com alfavírus distintos.

Esses resultados sugerem que o interferon não depende de redundância maciça para a defesa antiviral, mas em uma ampla indução de ISGs que fornece um repertório flexível (Fig 1). Nesse modelo de “conjunto limitado”, a célula hospedeira lança todos os efetores possíveis em jogo, e qualquer subconjunto de genes se mostrar eficaz para um determinado vírus surgir como defesa dominante. Mas como esse sistema se torna tão adaptado? Uma possibilidade é que as pressões evolutivas ajudem a moldar efetores distintos de interferon para diferentes ameaças virais. Muitos ISGs estão evoluindo rapidamente, sugerindo que podem estar sob pressão imunológica para se adaptar de maneiras que aumentam o controle da infecção (11Assim,12). Tais pressões podem favorecer o ISGS especializado, levando a um sistema combinatório no qual um pequeno conjunto de genes controla qualquer vírus.

Refletindo sobre pesquisas anteriores, é evidente que esse modelo emergente tem uma premissa sólida. Experimentos de mouse knockout mostraram que a exclusão de um único ISG pode afetar profundamente a suscetibilidade de um animal a infecções virais, indicando que genes individuais podem ter efeitos estranhos na função de interferon (13). Isso não seria previsto em um modelo de ‘morte por mil cortes’, que argumentaria que genes únicos tenham efeitos relativamente menores. Remover apenas mais alguns genes, como demonstrado pelos estudos de nocaute combinatórios descritos acima, quase neutraliza o interferon. Assim, enquanto os estudos de gene único permanecem essenciais para identificar ISGs e descobrir seus mecanismos moleculares, é necessário um trabalho de nocaute combinatória adicional para identificar exatamente qual conjunto de ISGs tem como alvo cada vírus.

Outras interações complexas de hospedeiro -patógeno se encaixam nesse padrão. Por exemplo, Legionella pneumophila codifica centenas de fatores de virulência, mas não os implanta simultaneamente. Em vez disso, ele usa um subconjunto adaptado ao específico célula hospedeira ou nicho ambiental (14). Esse paralelo ressalta um conceito -chave: ter um grande arsenal não significa necessariamente que cada componente seja redundante; Em vez disso, dá ao organismo – ou no caso de interferon, o sistema imunológico do hospedeiro – acessado a conjuntos distintos de efetores adequados a diferentes ameaças. Resta ser determinado, no entanto, se conjuntos limitados de ISGs funcionam na maioria dos vírus ou se certos patógenos exigem matrizes mais extensas de efetores. Por exemplo, os vírus de DNA com grandes genomas apresentam um caso mais complicado, pois codificam muitas moléculas imunomoduladoras, de modo que a supressão mediada por interferon desses vírus pode envolver uma variedade mais extensa de ISGs do que a observada com vírus de RNA geneticamente mais simples.