O consenso no sistema imunológico e envelhecimento é que a disfunção na função imunológica é uma importante contribuição de degeneração e doença relacionadas à idade. Em primeiro lugar, aumentou, a sinalização inflamatória constante impulsiona mudanças prejudiciais na função celular e tecidual; Todas as principais doenças relacionadas à idade são caracterizadas por inflamação. Em segundo lugar, a perda de capacidade imunológica permite células senescentescélulas cancerígenas e infecciosas patógenos deslizar pela rede e prosperar. A carga de células senescentes aumenta com a idade, o risco de câncer aumenta com a idade e as doenças infecciosas são muito mais uma ameaça para as pessoas mais velhas do que para os jovens.
Os dois aspectos do envelhecimento imune, inflamação crônica e uma ineficácia crescente, são agregado sob o título único de perda de resiliência imunológica. A resiliência imunológica é definida como mantendo uma resposta imune eficaz aos desafios, além de controlar a inflamação, embora diferentes pesquisadores possam usar diferentes maneiras de chegar a um conjunto específico de medidas e números que representam resiliência imunológica.
Nesse contexto, os autores do artigo de acesso aberto de hoje montam um argumento interessante. Eles concordam que a perda de resiliência imunológica é um aspecto importante do envelhecimento, mas, para a extensão da period humana dos 40 a 70, sugere que ela só é vagamente acoplada ao que podemos pensar como o resto do envelhecimento, se pensamos nisso mais como o acúmulo de dano e disfunção em células e tecidos não imunes após o Modelo de Sensou em termos de não imune marcações do envelhecimento. Assim, as intervenções focadas especificamente no envelhecimento imune podem percorrer um longo caminho para reduzir a mortalidade nessa faixa etária, mesmo que outros aspectos do envelhecimento não sejam abordados. Na prática, se esse é, de fato, o caso será estabelecido apenas na certeza, desenvolvendo e implantando amplamente as terapias para restaurar a função imunológica perdida – que deve ser uma meta importante, independentemente!
Fatores ambientais, particularmente infecções, moldaram fundamentalmente a evolução humana, selecionando mecanismos de resposta inflamatória protetora que aumentam a sobrevivência. Esse pressão evolutiva criou um paradoxo biológico central: a inflamação é indispensável para a defesa do hospedeiro, mas sua desregulação aumenta significativamente o risco de doenças e mortalidade. Essa tensão basic levanta três questões fundamentais sobre o envelhecimento humano e a imunidade: (1) Como as pressões seletivas levaram a evolução dos mecanismos para equilibrar os benefícios protetores da inflamação contra suas conseqüências prejudiciais? (2) Por que a variabilidade substancial em Healthspan persiste apesar das taxas historicamente estáveis de envelhecimento? (3) faz priorização evolutiva de aptidão reprodutiva Limitar inerentemente a longevidade?
Para abordar essas questões, desenvolvemos uma estrutura evolutiva integrada, compreendendo quatro dimensões interconectadas. Na sua fundação, reside a robustez imunológica – a capacidade de neutralizar ameaças patogênicas e minimizar os danos colaterais do tecido. Essa capacidade representa uma adaptação evolutiva crítica, equilibrando a proteção contra ameaças imediatas com a integridade de tecidos de longo prazo. As dimensões restantes incluem (1) estressores inflamatórios (desafios ambientais que ativam respostas imunes), (2) salutogênese (Processos de promoção da saúde derivados das raízes latinas que significa “a origem da saúde” – “Salus” que significa “saúde”) e (3) resiliência imunológica (a capacidade dinâmica de responder e se recuperar de desafios imunológicos).
Quando a robustez imunológica falha, ela desencadeia o que denominamos a “tríade patogênica” – três processos interconectados que aceleram o envelhecimento biológico: (1) inflamação (inflamação estéril e crônica de baixo grau), (2) senescência imunológica (comprometimento progressivo de inato e Adaptativo imunidade) e (2) acúmulo de células senescentes através de Fenótipo secretor associado à senescênciaDano acionado por acaso. É importante ressaltar que esses processos não se correlacionam simplesmente com o envelhecimento-eles aceleram ativamente relacionados à idade morbidade Independentemente da idade cronológica e espelham as características moleculares estabelecidas do envelhecimento organismo. Os gatilhos ambientais podem iniciar esta tríade, elevando assim o risco de infecção, multimorbidadee mortalidade.
Nossa estrutura postula que a robustez imunológica – moldada por estratégias evolutivamente otimizadas – fornece a base para a salutogênese, apoiando a resiliência sistêmica, neutralizando as características do envelhecimento abrangidas na tríade patogênica. Esses mecanismos salutogênicos atenuam as patologias relacionadas à idade e prolongam a vida útil através do que é conceituado como um “período de garantia biológica”, abrangendo as fases reprodutivas e pós-reprodutivas. Este período de garantia está intimamente alinhado com a média world de 2024 expectativa de vida de 73,4 anos. Propomos que a mortalidade prematura (antes de aproximadamente 70 anos) provavelmente reflete uma falha em sustentar adaptações salutogênicas, em vez de representar restrições biológicas inerentes ao envelhecimento.
Para investigar empiricamente esses conceitos, conduzimos o perfil longitudinal de vários ômicos em aproximadamente 17.500 participantes expostos a diversos desafios inflamatórios ao longo da vida, desde o nascimento até os mais de 90 anos de idade. Mapeamos especificamente as trajetórias de resiliência imunológica (IR) e o surgimento da tríade patogênica nas transições de saúde para doença. Nossas descobertas demonstram que manter o IR superb com elevado Fator de transcrição 7 (TCF7) Os níveis estabelecem uma característica salutogênica clinicamente acionável. Essa característica associada a TCF7 reduz significativamente o surgimento da tríade patogênica. Mecanisticamente, o TCF7 codifica TCF1um evolutivamente conservados regulador mestre da imunidade de células T e Stemness. Através da triagem em todo o genoma de 1380 Fatores de transcriçãoIdentificamos uma rede regulatória centrada no TCF7 que rege os mecanismos de IR, juntamente com seis fatores co-regulados. Esse achado ajuda a explicar a variabilidade substancial no Healthspan, apesar das taxas estáveis de envelhecimento, identificando mecanismos biológicos específicos que podem variar entre os indivíduos.
