Tudo começou em uma noite de sábado no Laboratório de Ear da NCBS, em Bengaluru, quando Raj, Nishant, e eu admiramos os padrões no epitélio auditivo aviário – a Papila Basilar (BP). O epitélio contém dois tipos de células -chave: células ciliadas mecanossensoriais (HCs) e células de suporte (SCs). Os HCs têm saliências em suas superfícies apicais que se movem em conjunto para decodificar o som. Como observamos, percebemos que a organização da BP é dupla: uma organização espacial – como as células são organizadas em relação uma à outra – e uma organização de orientação – como as saliências de cada HC estão alinhadas com as dos HCs vizinhos em todo o epitélio. Essa apreciação simples provocou uma pergunta maior que nos manteve ocupados por mais de alguns sábados: como essa organização emerge durante o desenvolvimento?
No início, quando os HCs e SCs são decididos pela primeira vez, os HCs são menores e cercados por SC. As saliências em sua superfície apical acabaram de começar e o líder dessas saliências, a quinocilia, fica no meio da superfície apical. Nos dois dias seguintes, o Kinocilia se transfer para uma borda das células. Para nossa surpresa, esse movimento inicial para uma borda foi coordenado localmente, de modo que os HCs, por um lado (proximal) do tecido, tinham quinocilia na borda proximal, enquanto o outro lado da BP (distal) apresentava quinocilia na borda proximal. Nos dois dias seguintes, essas saliências alinhadas ao longo do epitélio em uma única direção unificada, otimizando a sensibilidade ao som. Durante essa janela de desenvolvimento de quatro dias, outras mudanças dramáticas ocorreram: os HCs aumentaram e a própria BP alongada para o dobro do seu comprimento authentic. No entanto, mesmo em meio a essa turbulência celular, os HCs e o SCS mantiveram um padrão em que os HCs sempre eram cercados por SCs. Foi durante essa transformação dinâmica, a dupla organização da BP – espacial e orientacional – emergiu em concerto (Figura 1).
O desenvolvimento simultâneo da ordem espacial e de orientação sugeriu um mecanismo subjacente compartilhado. Ficamos confiantes nesse hyperlink quando interrompermos a ordem espacial e também interrompemos a ordem de orientação. Mas como encontrar esse tópico comum? Period intuitivo pensar em termos de vizinhos de células – de acordo com Lewis‘ Lei; Células maiores tendem a ter mais vizinhos. No entanto, na BP, HCs e SCs com a área de superfície igual tinha diferentes contagens de vizinhos. Isso sugeriu uma diferença mecânica. De fato, descobrimos que a interface entre dois SCs period mais contrátil do que entre um HC e um SC. Essas diferenças foram impulsionadas pelo enriquecimento de uma forma dupla-fosforilada de miosina II não muscular (NMII)-essencial para manter a arquitetura de HC-Surousousous-By-SC e, intrigantemente, crítica para o alinhamento orientacional também.
Naquela época, tive a sorte de ter a sorte de ter o Prof. Rao no meu comitê de consultoria de tese. Ele nos conectou com o Prof. Karsten e Julian em Genebra. Embora Julian e eu estivéssemos a milhares de quilômetros de distância e treinados em diferentes disciplinas – biologia e física -, preenchemos essa lacuna através de inúmeras videochamadas durante a pandemia. Juntos, desenvolvemos um modelo físico de nossas observações biológicas e perguntamos,
Se a contratilidade assimétrica das junções poderia gerar pedidos de orientação?
Após testar múltiplas possibilidades, identificamos que a localização assimétrica da proteína Vangl2 nas interfaces SC-SC regula o NMII duplo-fosforilado, gerando um eixo de tecido assimétrico. No HCS, as mesmas pistas moleculares (LGN-GαI) que guiam o movimento de Kinocilium também moldam assimetrias entre a interface HC-SC próxima e longe do Kinocilium. Essas duas assimetrias – uma nos SCs e uma no HCS – produzem o surgimento simultâneo de ordem espacial e orientacional na BP (Figura 2).
Este trabalho marcou um novo começo para nós. Agora vemos padrões complexos de tecido não apenas como formas, mas como resultado de organização espacial e orientacional entrelaçada. Essa organização, crítica para a função fisiológica, está enraizada nas propriedades mecanoquímicas das células e nos comportamentos emergentes decorrentes de suas interações. Essa perspectiva nos permite pensar em desenvolvimento e organogênese de uma nova maneira, tanto in vivo quanto in vitro.
