Historicamente, a grande maioria dos medicamentos farmacêuticos foi meticulosamente projetada até o nível atômico. A localização específica de cada átomo dentro da molécula do medicamento é um fator crítico para determinar o quão bem ele funciona e quão seguro é. No ibuprofeno, por exemplo, uma molécula é eficaz como um analgésico, mas a imagem espelhada dessa mesma molécula é completamente inativa.
Agora, os cientistas da Northwestern College e Mass Common Brigham argumentam que esse controle estrutural preciso, aplicado aos medicamentos tradicionais, deve ser aproveitado para inaugurar uma nova classe de nanomedicinas potentes que podem tratar algumas das doenças mais debilitantes do mundo. Com nanomedicinas atuais como as vacinas de mRNA, não há duas partículas iguais. Para garantir que todas as nanomedicinas no mesmo lote sejam consistentes – e as versões mais potentes – os cientistas estão planejando novas estratégias para adaptar com precisão suas estruturas.
Com esse nível de controle, os cientistas podem ajustar como as nanomedicinas interagem com o corpo humano. Esses novos projetos estão levando a vacinas potentes ou até curas para câncer, doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas e distúrbios autoimunes.
A perspectiva será publicada em 25 de abril (sexta -feira) na revista A natureza analisa a bioengenharia.
“Historicamente, a maioria das drogas tem sido pequenas moléculas”, disse Chad A. Mirkin, do Northwestern, que co -autoria o jornal. “Na period da pequena molécula, period elementary controlar a colocação de todos os átomos e todas as ligações dentro de uma estrutura específica. Se um elemento estivesse fora do lugar, isso pode tornar toda a droga ineficaz. Agora, precisamos trazer esse controle rígido para a nanomedicina e o foco em foco em foco em foco em foco em foco em foco em foco em foco em foco em foco. Estrutura maior, podemos projetar intervenções mais eficazes, mais direcionadas e, finalmente, mais benéficas para os pacientes “.
Pioneiro em nanomedicina, Mirkin é o professor de química, engenharia química e biológica de George B. Rathmann, engenharia biomédica, ciência e engenharia de materiais e medicina na Northwestern, onde tem compromissos na faculdade de artes e ciências da McCormick de Engineering e Feinberg College of Medication. Ele também é diretor fundador do Instituto Internacional de Nanotecnologia (IIN). Mirkin co -autor da perspectiva com Milan Mrksich, professor de engenharia biomédica de Henry Wade Rogers em McCormick, professor de química em Weinberg e professor de biologia celular e desenvolvimental em Feinberg; e Natalie Artzi, chefe de nanomedicina estrutural do Instituto de Terapia Gênica e Celular do Mass Common Brigham, professor associado de medicina da Harvard Medical College e membro do corpo docente do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada na Universidade de Harvard.
Problemas com ‘a abordagem do liquidificador’ para o design da vacina
Nas abordagens convencionais para o design da vacina, os pesquisadores confiaram principalmente na mistura de componentes -chave. As imunoterapias típicas do câncer, por exemplo, consistem em uma molécula ou moléculas de células tumorais (chamadas antígenos) emparelhadas com uma molécula (chamada adjuvante) que estimula o sistema imunológico. Os médicos misturam o antígeno e o adjuvante em um coquetel e depois injetam a mistura no paciente.
Mirkin chama isso de “abordagem do liquidificador” – na qual os componentes são completamente não estruturados. Em contraste fortemente, nanomedicinas estruturais podem ser usadas para organizar antígenos e adjuvantes. Quando estruturados na nanoescala, esses mesmos componentes medicinais exibem eficácia aprimorada e efeitos colaterais diminuídos em comparação com versões não estruturadas. No entanto, diferentemente de pequenas drogas de moléculas, essas nanomedicinas ainda são imprecisas no nível molecular.
“Não há dois medicamentos em um lote são os mesmos”, disse Mirkin. “As vacinas em nanoescala têm um número diferente de lipídios, diferentes apresentações de lipídios, quantidades diferentes de RNA e diferentes tamanhos de partículas. Há um número infinito de variáveis nas formulações de nanomedicina. Essa inconsistência leva à incerteza.
Movendo-se da co-montagem para a precisão molecular
Para resolver esse problema, Mirkin, Mrksich e Artzi defendem uma mudança para nanomedicinas estruturais ainda mais precisas. Nesta abordagem, os pesquisadores constroem nanomedicinas de estruturas de núcleo quimicamente bem definidas que podem ser projetadas com precisão com vários componentes terapêuticos em um arranjo espacial controlado. Ao controlar o design no nível atômico, os pesquisadores podem desbloquear recursos sem precedentes, incluindo a integração de múltiplas funcionalidades em um medicamento, o envolvimento alvo otimizado e a liberação de medicamentos desencadeados em células específicas.
No artigo, os autores citam três exemplos de nanomedicinas estruturais pioneiras: ácidos nucleicos esféricos (SNAs), quimioflares e megamoléculas. Inventados por Mirkin, os SNAs são uma forma globular de DNA que pode facilmente entrar nas células e se ligar aos alvos. Mais eficazes do que o DNA linear da mesma sequência, os SNAs demonstraram potencial significativo na regulação de genes, edição de genes, administração de medicamentos e desenvolvimento de vacinas – mesmo em certos casos que curam formas mortais de câncer de pele em um ambiente clínico.
“Provamos que a apresentação estrutural geral de uma vacina ou terapêutica à base de SNA-não apenas os componentes químicos ativos-afeta drasticamente sua potência”, disse Mirkin. “Esse achado pode levar a tratamentos para muitos tipos diferentes de câncer. Em certos casos, usamos isso para curar pacientes que não poderiam ser tratados com nenhuma outra terapia conhecida”.
Pioneiros por Artzi e Mirkin, os quimioflares são nanoestruturas inteligentes que liberam medicamentos quimioterapêuticos em resposta a pistas relacionadas à doença em células cancerígenas. E as megamoléculas, inventadas por Mrksich, são estruturas proteicas montadas com precisão que imitam anticorpos. Os pesquisadores podem projetar todos esses tipos de nanomedicinas estruturais para transportar vários agentes terapêuticos ou ferramentas de diagnóstico.
“Ao aproveitar as dicas de tecido específico para doenças e pistas celulares, as nanomedicinas de próxima geração podem obter liberação altamente localizada e oportuna-transformando como e onde as terapias agem dentro do corpo”, disse Artzi. “Esse nível de precisão é especialmente crítico para tratamentos combinados, onde a entrega coordenada de múltiplos agentes pode melhorar drasticamente a eficácia terapêutica, reduzindo a toxicidade sistêmica e minimizando os efeitos fora do alvo. Esses sistemas inteligentes e responsivos representam um passo essential para a superação das limitações da entrega convencional de medicamentos”.
Aproveitando a IA em design
No futuro, os pesquisadores precisarão enfrentar os desafios atuais em escalabilidade, reprodutibilidade, entrega e integração de agentes terapêuticos múltiplos, dizem os autores. Os autores também destacam o papel cada vez mais importante de tecnologias emergentes, como aprendizado de máquina e inteligência synthetic (AI) na otimização de parâmetros de design e entrega.
“Ao olhar para a estrutura, às vezes há dezenas de milhares de possibilidades de como organizar componentes em nanomedicinas”, disse Mirkin. “Com a IA, podemos restringir conjuntos gigantes de estruturas inexploradas a um punhado para sintetizar e testar no laboratório. Ao controlar a estrutura, podemos criar os medicamentos mais potentes com a menor likelihood de efeitos colaterais. Podemos reestruturar componentes e, como o que é necessário, como os componentes, como o que é necessário para que os ácidos sejam vistos e que vemos e que vemos e que vemos, que visto, que vemos, que visto, que vemos, e que se visto, e que vemos, que visto, e que vimos, que visto, e que vimos, e que vemos, que visto, e que se visto, que visto que os que são vistos e que vimos, que vimos, que vimos, e que vimos, que visto, e que vimos, que visto, que visto que os que são vistos e que se visto para que sejam vistos e que se destacem e que vemos. preparado para inaugurar toda uma nova period de medicina estrutural, com o noroeste assumindo a liderança “.
The paper, “The rising period of structural nanomedicine,” was supported by the Nationwide Most cancers Institute (award numbers R01CA257926 and R01CA275430), the Nationwide Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Illnesses (award quantity U54DK137516), Edgar H. Bachrach via the Bachrach Household Basis, the CZ Biohub, the Protection Menace Agência de redução (número de prêmio HDTRA1-21-1-0038) e a Fundação Acquainted Lefkofsky.
