A plataforma de seleção eficiente permite a descoberta de novos inibidores covalentes de lisina

Em um estudo publicado em Edição Internacional de Angewandte Chemieuma equipe de pesquisa integrou dados de perfil de proteínas baseados em atividades (ABPP) com a tecnologia covalente da Biblioteca Química codificada por DNA (Codel) e identificou inibidores covalentes de ação de lisina novos com diversos mecanismos de ação.

A equipe foi liderada por Lu Xiaojie, do Instituto de Materia Medica de Xangai, da Academia Chinesa de Ciências, colaborando com Zhou Lu da Universidade Fudan e Solar Yi da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang.

Medicamentos covalentes funcionam formando ligações covalentes Com resíduos específicos de aminoácidos, permitindo a modulação sustentada de proteínas alvo. Comparado com as estratégias de direcionamento de cisteína, a lisina serve como um native alternativo de ligação covalente que contorna a limitação da escassez de cisteína nos bolsos de ligação ao ligante e amplia a paisagem dos alvos de drogas. Nos últimos anos, o design de medicamentos baseado em estrutura facilitou o desenvolvimento de inibidores covalentes direcionados à lisina.

A tecnologia Codel está emergindo rapidamente como uma plataforma -chave para a descoberta covalente de medicamentos. A equipe de Lu Xiaojie, juntamente com os colaboradores, aplicou essa tecnologia para descobrir novos inibidores covalentes direcionados à cisteína em proteínas e desenvolveu uma estratégia integrada de codels ABPP para identificar inibidores covalentes direcionados à tirosina.

No entanto, uma plataforma sistemática de seleção de código projetada especificamente para inibidores de direcionamento de lisina ainda não foi estabelecida. Além disso, a distribuição generalizada da lisina através do proteoma humano torna a seleção aleatória de alvos ineficiente para a triagem.

Ao integrar conjuntos de dados de ABPP baseados em compostos e agmão, os pesquisadores construíram um conjunto de dados de proteínas enriquecido com resíduos de lisina que exibem alta reatividade e ligante, facilitando assim a seleção racional de alvos para a triagem. Eles então incorporaram oito ogivas covalentes direcionadas à lisina com mecanismos de reação distintos para sintetizar códigos compreendendo 10,7 milhões de compostos.

A seleção covalente identificou inibidores covalentes direcionados à lisina contra as proteínas da família de fosfoglicerato (PGAM1), proteínas da família de bromodomain (BRD) e enzima conjugada com ubiquitina E2 (UBE2N).

Entre eles, o composto 1 funcionou como uma sonda foto-covalente para o native ativo do PGAM1, enquanto o composto 4 formou uma ligação covalente reversível com um native anteriormente inexplorado dentro do bromodomain das proteínas da família BRD.

Notavelmente, composto 9 irreversivelmente ligado a ube2n, induzido mudanças conformacionais No complexo UBE2N/UBE2V2, a formação da cadeia de polubiquitina interrompida e prejudicou sua atividade funcional a jusante. Esse novo mecanismo forneceu uma nova estratégia para common a by way of da ubiquitinação.

Este estudo estabelece uma plataforma de seleção eficiente para inibidores covalentes direcionados à lisina, integrando dados proteômicos com a tecnologia de código. Essa estratégia não apenas expande a aplicabilidade de medicamentos covalentes na seleção de alvos, mas também fornece suporte técnico para o design racional de inibidores covalentes.