O estudo fornece andaime para seletivamente direcionar o processo de quebra de medicamentos seletivamente

As proteínas do citocromo P450 (CYP) são responsáveis ​​por quebrar mais de 80% de todos os medicamentos aprovados por alimentos e medicamentos (FDA), reduzindo sua eficácia. No entanto, como impedir que o CYPS faça isso sem efeitos fora do alvo intrigou os pesquisadores até agora.

Os cientistas do Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude projetaram novas estruturas de medicamentos que visam seletivamente o CYP3A4, uma das proteínas mais críticas do CYP. Insights estruturais deste trabalho oferecem um roteiro para futuros desenvolvedores de drogas para avaliar melhor interações medicamentosas e atingir seletivamente as proteínas CYP. Os resultados são publicado em Comunicações da natureza.

O CYP3A4 decompõe medicamentos que tratam várias condições de saúde, incluindo o agente anticâncer Paclitaxel e o Covid-19 terapêutico Nirmatrelvir. CYP3A4 inibidores são geralmente co-administrados para reduzir o efeito do CYP3A4. Isso inclui o ritonavir, que é combinado com Nirmatrelvir em Paxlovid para o tratamento leve do covid-19. No entanto, esses inibidores do CYP3A4 geralmente afetam o CYP3A5 semelhante, mas distinto, devido às características compartilhadas das duas proteínas, como locais de ligação grandes e promíscuos, além de outros CYPs não intencionais.

Se não forem considerados, a inibição não intencional do CYP3A5 e outros CYPs pode ter efeitos drásticos.

“Quando um inibidor não seletivo do CYP3A é usado para manter a eficácia de um medicamento metabolizado com CYP3A4, a inibição desnecessária de outros CYPs levará a níveis plasmáticos perigosamente elevados de medicamentos metabolizados pelo CYPS não intencional”, disse o autor do autor de BioShenth e a PMP.

Para atender à necessidade de mais inibidores seletivos do CYP3A4, os pesquisadores realizaram Triagem de alto rendimento Para aparar 9299 compostos candidatos a um painel de três andaimes inibidores que alcançaram a inibição seletiva e potente do CYP3A4.

Estudos estruturais revelam loop -chave no bolso de ligação

Os pesquisadores usaram a cristalografia de raios-X para investigar o mecanismo por trás de sua seletividade. Uma comparação estrutural entre CYP3A4 e CYP3A5 revelou um loop no remaining da proteína CYP3A5 (seu terminal C), que atua como uma barreira física.

“Há uma bolsa de ligação mais estreita para o CYP3A5, que impede que os inibidores do CYP3A4 se encaminhem”, disse Chen.

Usando essas informações, os pesquisadores otimizaram a estrutura do inibidor para maximizar a seletividade e a potência. Um dos inibidores otimizados, SCM-08, exibiu uma diferença de 46 vezes na inibição do CYP3A4 versus CYP3A5 e evita outras proteínas do CYP envolvidas na ligação fora do alvo dos inibidores de CYP existentes.

O SCM-08 pode servir como um ponto de lançamento importante para projetar inibidores ainda mais seletivos do CYP3A4.

“Nosso objetivo é melhorar a potência, mas manter a seletividade de nossos inibidores seletivos do CYP3A4”, disse Chen. “Esses compostos são os pontos de partida para alcançar isso, o que agora é viável devido à base estrutural da seletividade que descobrimos”.

Os autores co-primeiro do estudo são Jingheng Wang, Stanley Nithianantham, Sergio Chai e Younger-Hwan Jung, St. Jude. Os outros autores do estudo são Lei Yang, Han Wee Ong, Yong Li, Yifan Zhang e Darcie Miller, St. Jude.