Um dos principais objetivos das terapias anticâncer é matar células tumorais sem afetar as células normais circundantes. Portanto, muitos medicamentos são projetados para atingir antígenos específicos do tumor, que são moléculas expressas apenas por células cancerígenas. No entanto, foi difícil identificar esses antígenos específicos em certos tipos de câncer, incluindo leucemia mielóide aguda (AML).
Os pacientes com LMA são frequentemente tratados usando o transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas (allo-HCT), onde recebem células-tronco de um doador. Infelizmente, apesar dos avanços com o Allo-HCT, muitos pacientes com LBC recaíram.
Em um artigo recente publicado em Câncer de naturezauma equipe de pesquisa multi-institucional liderada pela Universidade de Osaka descreve como uma molécula chamada HLA-DRB1 pode ser usada como alvo para terapia baseada em receptor de antígeno quimérico (CAR) para AML. Na terapia baseada em carros, as células T são projetadas para atingir e matar células que expressam uma molécula específica. As células T do CAR têm sido muito bem -sucedidas em indivíduos com leucemia/linfoma de células B e mieloma múltiplo (mm). No entanto, a maioria dos alvos de células T do CAR atualmente em ensaios clínicos para LMA também é expressa em tipos de células normais, levando a potencial toxicidade.
“Em nosso trabalho anterior em MM, examinamos anticorpos monoclonais (MABs) para identificar qualquer um que pudesse reagir com amostras de MM humano, mas não com células sanguíneas normais”, diz Shunya Ikeda, principal autor do estudo. “Nosso objetivo foi usar a mesma estratégia para encontrar antígenos específicos de AML”.
A equipe começou a rastrear milhares de mAbs criados contra células AML, estreitando essa lista para 32 que se ligam especificamente às células LBA. Um mAb, chamado KG2032, claramente ligado a células AML em mais de 50% das amostras de pacientes testadas. Usando uma estratégia de sequenciamento, os pesquisadores determinaram que o KG2032 vinculou-se ao HLA-DRB1.
“Curiosamente, descobrimos que o KG2032 reagiu com um subconjunto HLA-DRB1 específico, no qual a proteína possui um aminoácido que não seja ácido aspártico no 86th Posição “, explica Naoki Hosen, autor sênior do artigo.” O KG2032 seria, portanto, apenas reativo às células AML em indivíduos com HLA-DRB1 incompatível, o que significa que o paciente carrega esse resíduo de aminoácido, mas o doador Allo-HCT não “.
Essa descoberta indica que o HLA-DRB1 pode ser um alvo em potencial no tratamento de certos pacientes com LMA que recidivaram após o Allo-HCT.
A equipe então projetou as células T KG2032 CAR sem o alelo reativo HLA-DRB1 para testar esse achado. As células T do carro KG2032 exibiram efeitos anti-AML fortes e específicos in vitro com experimentos de cultura de células, bem como in vivo com um modelo de mouse. Os ratos tratados não exibiram sinais evidentes de toxicidade. As células assassinas naturais de carros derivados do cordão sanguíneo (NK) derivados do cordão sanguíneo mostraram resultados semelhantes.
No geral, esses achados muito promissores indicam que as células T ou NK derivadas de KG2032 podem ser uma intervenção que salva vidas para pacientes com LBC que recidivaram após o Allo-HCT. Atualmente, os ensaios clínicos estão sendo planejados para ambos os tipos de células.
