Citação: Gilestro GF (2025) Refinando os circuitos do sono Um neurônio por vez. PLOS BIOL 23 (4): E3003101. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003101
Financiamento: O (s) autor (s) não recebeu financiamento específico para este trabalho.
Interesses concorrentes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.
Abreviação: DFB, corpo em forma de ventilador
O sono é fundamentalmente um fenômeno comportamental que suspende repetidamente a experiência consciente dos animais por razões que não entendemos. A quantidade de sono que um animal exige varia dramaticamente entre as espécies, variando de minutos a horas, mas em todos os casos, parece governado por dois processos principais: uma unidade circadiana que regula o tempo para o sono e um impulso homeostático, garantindo que o tempo seja obedecido. A culpa do controle homeostático se uma noite sem dormir de festas o faz grogue no dia seguinte, ou se uma soneca da tarde mais do que o regular transformar seu bebê em um godzilla energético na hora de dormir.
Cortesia de décadas de trabalho pioneiras e refinadas em Drosophila melanogaster– e com razão celebrado pelo Prêmio Nobel de 2017 – temos um excelente entendimento de como o relógio circadiano controla a ritmicidade do sono, no nível molecular e neuronal. Pesquisas sobre controle homeostático ainda estão para trás, mas há boas razões para acreditar que as moscas da fruta serão fundamentais para fornecer insights cruciais, como um estudo nesta edição da PLOS Biology exemplifica (1).
A caixa de ferramentas Funcional Connectomics de Drosophila Os casais detalharam as informações de conectividade (o plano) de um arsenal de AIDS moduladores (as ferramentas) para visualizar ou modular o disparo neuronal e a atividade genética. Esse romance entre o mapa e as ferramentas alimenta um ciclo virtuoso de geração e teste de hipóteses, superando muitos outros modelos em velocidade, versatilidade e precisão.
Em nenhum lugar esse progresso-e suas advertências-mais aparentes do que na história do corpo em forma de ventilador dorsal (DFB), um pequeno aglomerado de neurônios no Drosophila O cérebro central que recebe entrada do sistema visible e foi proposto há uma década como um principal regulador da homeostase do sono. Esses ~ 30 neurônios, geneticamente rotulados pelo promotor 23E10, rapidamente se tornaram um ponto focal para experimentos do sono. Os primeiros estudos usaram a linha 23E10 para silenciar genes, ativar/inativar os neurônios (by way of termo ou optogenética) e medir a atividade eletrofisiológica (2–4), levando à hipótese tentadora de que os neurônios DFB poderiam ser os primeiros “somnostatos” identificados, controlando diretamente a pressão do sono. No entanto, esse modelo enfrentou recentemente um grande desafio quando dois grupos independentes descobriram que o promotor 23E10 não é exclusivo dos neurônios DFB, mas também rotula um conjunto de neurônios localizados no tórax da mosca (Fig 1a). Crucialmente, a manipulação neuronal desse cluster periférico anteriormente negligenciado foi suficiente para alterar a quantidade de sono de uma maneira que recapitulou quase completamente o efeito anteriormente atribuído aos neurônios DFB no cérebro (5Assim,6).
Fig 1. Dissecando a regulação do sono DFB em Drosophila. (
UM) O comumente usado 23E10 Gal4 aciona a expressão nas células verdes localizadas no cérebro e no cordão nervoso ventral. Jones e colegas obtiveram uma linha Cut up-Gal4 refinada que limita apenas a expressão nas células cerebrais, excluindo as células VNC-SP periféricas. (B) A estimulação optogenética das células DFBSPLIT em frequências superiores a ten Hz por 24 h leva a um aumento no sono basal e promove a consolidação de memória a longo prazo. A inativação crônica também leva paradoxalmente a um aumento no sono da linha de base e afeta levemente a homeostase do sono. (C) A ativação da optogenética dos neurônios colinérgicos também leva a um aumento no sono da linha de base, enquanto a inativação leva a uma diminuição na recuperação do sono, mas apenas em regimes mais fortes de silenciamento termogenético.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003101.g001
A descoberta de que os neurônios periféricos, e não os centrais, regulam o sono foi inesperado o suficiente para perdoar estudos anteriores que não consideravam essa possibilidade. Em seu último estudo publicado em PLOS Biology, Jones e colegas (1) argumentam, no entanto, que um papel para o DFB ainda não está para aposentar. Seu trabalho recente e cuidadoso sugere que esses neurônios ainda podem governar alguns aspectos do sono e até a consolidação da memória dependente do sono, alinhando-se parcialmente com estudos anteriores, mas conflitando com algumas das críticas mais recentes. O assunto permanece deliciosamente complicado e sua história rica em suspense exige cautela. Parte do desacordo geral pode ser devido ao fato de que nossa compreensão de qual é a melhor maneira de ativar um neurônio ainda é primitiva, e muito menos o fato de que diferentes neurônios podem precisar de diferentes tratamentos experimentais para ativação. Optogenética e termogenética são ferramentas fantásticas, mas a literatura do DFB mostra que taxas de disparo synthetic ligeiramente diferentes (para regimes de temperatura ou de temperatura (para termo-) podem levar a respostas comportamentais radicalmente diferentes. Uma ativação leve dos neurônios DFB, por exemplo, parece não ter efeitos comportamentais (1Assim,7) ou levar a micromovimentos (6Assim,8Assim,9) quando analisado em alta resolução. Jones e colegas mostram (1) que uma ativação mais forte e prolongada das mesmas células, no entanto, parece induzir algo que não apenas se parece com o sono, mas também tem a capacidade do sono de consolidar a transição de memória de curto a longo prazo (Fig 1b e 1C). No entanto, o mesmo acontece com o seu prolongado (1) (mas não agudo (1Assim,7)) inativação, adicionando a uma série de observações paradoxais interessantes.
A complexidade neuroquímica dos neurônios DFB confunde ainda mais as águas; Eles expressam, e muitas vezes até co-expressam, múltiplos neurotransmissores e possivelmente peptídeos, formando uma rede que é apenas parcialmente mapeada. Não há consenso sobre se esses neurônios funcionam – ou, de fato, mesmo expressos – os neurotransmissores inibitórios GABA ((1) contra (2)) e alatostatina A ((4) contra (6)), mas eles parecem co-expressar glutamato e acetilcolina (1Assim,10) e possivelmente influenciar o sono através de uma interação complexa de sinais que também podem exigir um código neural específico.
A fascinante saga DFB reflete uma lição mais ampla: à medida que as ferramentas genéticas evoluem, nossas interpretações também devem. O que começou como uma hipótese simples e elegante sobre um centro de controle do sono se desviou em um debate sobre especificidade neural, efeitos fora do alvo, paradigmas comportamentais e a interação entre os circuitos centrais e periféricos. Nenhum outro modelo animal nos permite dissecar essa interação complexa como a mosca.
