A história das tentativas de tratar Doença de Alzheimer está repleto de falhas caras. Pode -se culpar a complexidade do cérebro e da condição, que resiste a tenta separar seus mecanismos contribuintes. Pode -se culpar o fato de que Alzheimer é uma condição que ocorre apenas naturalmente em humanos (e talvez golfinhos e chimpanzés, com evidências limitadas em ambos os casos). O acesso à bioquímica do cérebro vivo em humanos nas maneiras necessárias para a pesquisa de Alzheimer é essencialmente impossível por razões éticas e práticas. Igualmente, qualquer prática modelo animal da doença de Alzheimer, como os muitos modelos de mouseé synthetic e incorpora certas suposições sobre quais patologia e processos são mais importantes. Os tratamentos que abordam a patologia criada artificialmente no modelo tendem a ter sucesso nesse modelo. Então eles falham em humanos, após grandes despesas, demonstrando que algumas das suposições estavam incorretas.
O artigo de revisão de acesso aberto de hoje é um tour conciso das principais categorias de desenvolvimento de medicamentos. Ele omita uma variedade de terapias direcionadas a patológicas emaranhados neurofibrilares feito de tau hiperfosforilado proteína, uma característica da doença de Alzheimer em estágio tardio e várias abordagens mais recentes, como autorização de células senescentes como forma de reduzir a inflamação e a disfunção tecidual. No geral, é uma história de advertência para quem pode estar se entusiasmando com qualquer uma dessas outras abordagens para a condição. Em algum momento, o mecanismo certo será direcionado, mas qual é? O problema clássico para todas as condições relacionadas à idade é que não há escassez de mecanismos contribuintes a serem considerados, mas sem já ter desenvolvido uma terapia que pode abordar um mecanismo isoladamente, é quase impossível determinar se esse mecanismo é importante e um bom alvo.
Agentes terapêuticos para a doença de Alzheimer: uma avaliação crítica
Doença de Alzheimer (DA), a causa mais comum de demênciaé um progressivo Transtorno neurodegenerativocaracterizado pela degeneração de neurônios colinérgicos no núcleo basale a presença de placas extracelulares de beta amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares intracelulares compostos de tau fosforiladas. Anúncio apresenta um comprometimento no início Memória episódicaseguido por uma deterioração gradual e progressiva na cognição e comportamento.
As características características do forma acquainted (moda) foram originalmente descritos por Alois Alzheimer Em 1906. Em FAD, as placas contendo Aβ aparecem pelo menos 20 anos antes de qualquer sinal de comprometimento da memória. Embora a prevenção da formação de Aβ possa fornecer uma opção de tratamento para FAD se iniciada cedo o suficiente, ela representa apenas cerca de 1% dos indivíduos com DA. O resto tem o forma esporádica de anúncio (triste)com uma idade de início de mais de 65 anos. Seus cérebros também têm placas contendo Aβ, mas as de pessoas mais velhas saudáveis, sem sinais evidentes de demência. Como não foi encontrada correlação entre o número de placas de Aβ e o grau de comprometimento cognitivo em indivíduos com SAD, a hipótese authentic foi alterada e solúvel oligômeros de Aβ proposto como a causa da neurodegeneração.
Durante a última década, a indústria farmacêutica concentrou seus esforços para afetar os processos que levam à neurodegeneração, desenvolvendo medicamentos para diminuir a Aβ. Mutações em genes e precursores de Aβ são encontradas na forma acquainted da doença. Isso levou à avaliação de sete Anticorpos monoclonais contra Aβ em indivíduos com DA, dois dos quais foram aprovados para uso pelo FDA. Eles causaram apenas uma pequena melhoria na função cognitiva, provavelmente porque foram dados àqueles com formas esporádicas muito mais prevalentes de demência. Eles também têm efeitos adversos potencialmente graves.
γ-secretase é uma multi-subunidade protease Isso foi identificado como responsável pela geração de Aβ e, portanto, considerado um principal alvo terapêutico na DA. Isso levou ao desenvolvimento de Inibidores da γ-secretase como Semagacestat inibir a formação de Aβ. No entanto, a Fase 3 O estudo em pacientes com DA leve a moderada foi interrompida prematuramente porque o medicamento piorou várias medidas de função cognitiva. Como outros inibidores da γ-secretase, Avagacestat e TarenflurbilSemagacestat causou efeitos adversos graves, incluindo câncer, distúrbios relacionados à pele, reações de hipersensibilidade, aumento de infecções e insuficiência renal. Inibidores da β-secretase Também impedem a formação de Aβ da proteína precursora de amilóide e seus efeitos adversos são menos graves do que os dos inibidores da γ-secretase. No entanto, VerubecestatAssim, atabecestate Lanabecestat Todos pioraram a função cognitiva em indivíduos com DA leve moderada.
Estresse oxidativo e pró-inflamatório elevado citocinas estão presentes em todos os indivíduos com DA e estão bem correlacionados com o grau de comprometimento da memória. Os medicamentos que afetam esses processos incluem TNFα bloqueando anticorpos e Inibidores MAPK P38 isso reduz o comprometimento cognitivo quando administrado para outras condições inflamatórias. No entanto, seus efeitos adversos e incapacidade de penetrar no cérebro impedem seu uso para demência. Rosiglitazona é usado para tratar diabetesum fator de risco para DA, mas falhou em um ensaio clínico porque foi dado aos indivíduos que já tinham demência. Ladostigil reduz o estresse oxidativo e suprime a liberação de citocinas pró-inflamatórias de ativadas Microglia sem bloquear seus efeitos. A administração oral crônica ao envelhecimento dos ratos impediu o declínio na memória e suprimiu a superexpressão de genes afetando adversamente sináptico função em regiões cerebrais relevantes. Em um Fase 2 julgamento, Ladostigil reduziu o declínio em memória de curto prazo E em todo o cérebro e hipocampo volumes em seres humanos com comprometimento cognitivo leve e não teve mais efeitos adversos do que placebo.
