Pesquisadores da Universidade Nacional de Cingapura (NUS) foram pioneiros em uma nova transformação catalítica que converte epóxidos em oxetanos fluorados, uma classe cobiçada, mas difícil de fazer moléculas de medicamentos que escaparam da preparação sintética por anos. Ao desbloquear um caminho para esses valiosos andaimes de medicamentos, essa descoberta potencialmente abre a porta para novos medicamentos para aplicações de descoberta de medicamentos.
A equipe de pesquisa foi liderada pelo professor associado Koh Ming Joo, do Departamento de Química da NUS, juntamente com o professor Eric Chan, do Departamento de Farmácia e Ciências Farmacêuticas da NUS e o professor Liu Peng da Universidade de Pittsburgh, Estados Unidos da América.
O avanço da pesquisa foi publicado no The Scientific Journal Química da natureza em 20 de fevereiro de 2025.
Heterociclos com quatro membros, como oxetanos e β-lactonas, são motivos comuns em produtos naturais e produtos farmacêuticos, com numerosos exemplos documentados em estudos sintéticos e biológicos. A introdução da flúor nas moléculas orgânicas geralmente transmite atributos desejáveis, o que contribuiu para resultados bem -sucedidos na descoberta de medicamentos. Nesse veia, a substituição isostérica de um CH2 unidade dentro de um oxetano (ou c = o grupo dentro de uma β-lactona) com CF2 Resultados em α, α-difluoro-oxetanos, uma classe valorizada de compostos heterocíclicos com atributos combinados de heterociclos e fluorina de pequeno anel. Enquanto esses oxetanos fluorados têm grande promessa como compostos de chumbo para desenvolvimento adicional em novos medicamentos, sua preparação sintética iludiu amplamente os químicos.
Assoc Prof Koh disse: “As maneiras tradicionais de construir o anel de oxetano não podem produzir diretamente a química α, α-difluoro-oxetano, devido à falta de precursores ou reagentes que contêm fluorina adequados, ou ambos. Além disso, a química tradicional geralmente leva a complicações como como ruptura do anel, defluorinação e outras reações laterais indesejadas.
Um novo método para sintetizar oxetanos fluorados
Os pesquisadores se desviaram da lógica padrão da síntese, projetando uma nova estratégia que insere uma espécie de difluorocarbeno seletivamente na estrutura de epóxidos de três membros prontamente disponíveis. Esse processo é facilitado por um catalisador de cobre barato, que estabiliza o difluorocarbeno gerado a partir de um precursor de organofluorina disponível comercialmente. O complexo difluorocarbenóide resultante coordena com o epóxido e desencadeia a clivagem e ciclização de anel seletivos de native, para produzir o produto α, α-difluoro-oxetano desejado por meio de um intermediário de metalacicle. Os estudos computacionais do grupo do Prof Liu forneceram informações sobre o novo modo de reatividade e seu mecanismo subjacente. Além disso, os estudos de lipofilicidade e estabilidade metabólica realizados pela equipe do Prof Chan apoiaram o potencial desses oxetanos fluorados como andaimes valiosos de medicamentos.
Para demonstrar a utilidade prática de seu método, os pesquisadores sintetizaram com sucesso análogos contendo fluorina de farmacóforos de oxetano, β-lactona e carbonil comumente encontrados em uma variedade de compostos biologicamente ativos. Mapas de potencial eletrostático calculado de oxetano isostérico, α, α-difluoro-oxetano e β-lactona indicaram ainda o potencial desses compostos para servir como análogos um do outro.
“Ao inventar uma rota confiável para os oxetanos contendo fluorina, agora podemos incorporar esses motivos no design de novas terapêuticas de pequenas moléculas. Isso abre oportunidades interessantes para desenvolver novos medicamentos que podem potencialmente tratar doenças incuráveis anteriormente”, acrescentou Assoc Prof Koh .
Estudos estão em andamento para investigar as propriedades biológicas desses análogos de medicamentos recém-sintetizados e estender a metodologia a outras courses de compostos heterocíclicos do tipo medicamento.
