Mielina estruturas formam uma bainha isolante revestindo o axônios que conecta neurôniose são essenciais para a função elétrica adequada de um axônio, a condução de Impulsos nervosos ao longo da estrutura do axônio. Perda dramática de mielina, como ocorre em condições como esclerose múltiplaresulta em sintomas graves e eventual morte. Um grau menor de perda de mielina ocorre mais amplamente com a idade em toda a população e acredita -se que forneça alguma contribuição para o declínio da função cognitiva e condições, como comprometimento cognitivo leve. Neste segundo caso, como exatamente os mecanismos causam perda de mielina são menos bem compreendidos. Pode -se olhar para o estado do oligodendrócito A população responsável por manter a mielina e ver mudanças de tamanho ou mudanças na atividade, mas as conexões com a bioquímica molecular específica são sempre um desafio.
Como os pesquisadores observam no artigo de acesso aberto de hoje, não há FDA-Terapia aprovada para melhorar a remielinização. Isso não é por falta de tentativa no routine Molécula pequena O espaço de desenvolvimento, onde grande parte do trabalho está focada em tentar encontrar medicamentos e metas existentes que tenham algum efeito benéfico modesto e poucos efeitos colaterais suficientes para fazer valer o esforço. Uma das pequenas moléculas testadas no artigo aqui foi em ensaios clínicos para esclerose múltipla, o Anti -histamínico Clemastinemas efeitos colaterais inflamatórios predominantes fez com que essa linha de desenvolvimento fosse interrompida. O outro, LL-341070, é em ensaios clínicos para o tratamento da depressão.
O impulso primário do artigo é um exame da maneira pela qual a desimelinação leve estimula uma resposta dos oligodendrócitos para reparar o problema e o limiar no qual essa resposta é insuficiente. Os medicamentos que aumentam a atividade dos oligodendrócitos podem, em princípio, ser capaz de prejudicar as condições de desmielinização, mudando esse limiar. Curiosamente, mesmo medicamentos e doses que têm um efeito muito pequeno a ser importante para a esclerose múltipla e, portanto, foram descartados pela comunidade de desenvolvimento, podem ser úteis no tratamento da desmielinização relacionada à idade em geral. Embora seja improvável que eles sejam rigorosamente testados para esse uso no atual ambiente regulatório!
A desmielinização é normalmente seguida por um período de nova formação de mielina, conhecida como remielinização, que pode restaurar potencial de ação propagação e prevenir a neurodegeneração. A remielinização é realizada principalmente por oligodendrócitos recém -formados diferenciação de parenquimato e zona germinal derivado Células precursoras de oligodendrócitos (OPCs) bem como – em alguns casos – por oligodendrócitos que sobrevivem à lesão desmielinizante. No entanto, a resposta endógena da remielinização é frequentemente incompleta, resultando em desmielinização crônica e recuperação funcional limitada. Assim, entender os fatores e limitações da remielinização endógena e o desenvolvimento de métodos para aprimorá -lo são imperativos clínicos para muitas condições desmielinizantes. Apesar do progresso substancial na identificação de compostos que melhoram a remielinização nos últimos anos, ainda não há terapia de remielinização aprovada pela FDA. Além disso, independentemente de estratégias terapêuticas específicas, exigimos uma compreensão mais profunda dos aspectos fundamentais da remielinização induzida por terapêutica, como a dinâmica e as restrições da ação terapêutica e a magnitude e o momento da remielinização necessários para recuperar a função neuronal.
O Caminho visible aferente é adequado para investigar a relação entre mielina e função neuronal em toda a de/remielinização. Os circuitos de Cortex visible primário (v1) são sensíveis à precisão do pico de entrada e contêm atividade precisa e confiável, evocada sensorial, importante para a transmissão potencial de ação e codificação visible. Além disso, perturbações no momento da atividade evocada sensorial em V1 foram observadas anteriormente em pacientes e modelos animais durante a de/remielinização. Aqui, nós usamos longitudinal in vivo Imagem de dois fóton de oligodendrócitos e registros elétricos de alta densidade com resolução de neurônios únicos em V1 para estudar a dinâmica da remielinização neocortical endógena e terapêutica induzida por induzida e a relação entre remielinização e recuperação funcional. A desmielinização foi induzida com Cuprizonee ratos foram tratados com dois medicamentos para remielinização: um novo Hormônio da tireóide Mimético (tiromimético), LL-341070e uma terapêutica clinicamente validada, Clemastine.
O tratamento com cuprizona induziu a perda de oligodendrócitos e um aumento concomitante na latência da resposta visible. Isto foi seguido por uma resposta endógena rápida e robusta que foi impulsionada pela recente perda de oligodendrócitos. A remielinização endógena foi altamente eficaz nos níveis leves de desmielinização, mas quando a desmielinização moderada ou grave ocorreu rapidamente, a remielinização endógena não conseguiu restaurar a população de oligodendrócitos após sete semanas. O tratamento com uma dose alta de LL-341070 aumentou substancialmente a oligodendrogênese regenerativa durante a remielinização, agindo de forma mais rápida e robusta que a clemastina, e acelerou a recuperação funcional dos neurônios. O benefício terapêutico do LL-341070 foi dependente da perda, impactando exclusivamente a remielinização após desmielinização moderada ou grave. Consequentemente, o LL-341070 eliminou o déficit de remielinização endógeno após sete semanas de remielinização, restaurando os números de oligodendrócitos aos níveis originais e mielina a níveis comparáveis aos de camundongos saudáveis pareados por idade. No entanto, a restauração whole de oligodendrócitos e mielina a esses níveis não period necessária para recuperar a função neuronal.
