A vacina à base de nanopartículas mostra promessa contra muitas variantes de SARS-CoV-2, bem como sarbecovírus relacionados que poderiam pular para os seres humanos.
Uma nova vacina experimental desenvolvida por pesquisadores do MIT e Caltech poderia oferecer proteção contra variantes emergentes de SARS-CoV-2, bem como coronavírus relacionados, conhecidos como sarbecovírus, que poderiam se derramar de animais para humanos.
Além do SARS-COV-2, o vírus que causa covid-19, sarbecovírus-um subgênero de coronavírus-inclui o vírus que levou ao surto das SARs originais no início dos anos 2000. Os sarbecovírus que atualmente circulam em morcegos e outros mamíferos também podem ter o potencial de se espalhar para os seres humanos no futuro.
Ao anexar até oito versões diferentes das proteínas de ligação ao receptor de sarbecovírus a nanopartículas, os pesquisadores criaram uma vacina que gera anticorpos que reconhecem regiões de RBDs que tendem a permanecer inalteradas em todas as cepas dos vírus. Isso torna muito mais difícil para os vírus evoluir para escapar de anticorpos induzidos pela vacina.
“Este trabalho é um exemplo de como reunir experiências de computação e imunológico pode ser frutífero”, diz Arup Okay. ChakrabortyProfessor do Instituto John M. Deutch do MIT e membro do Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT e do Ragon Institute of MIT, MGH e Universidade de Harvard.
Chakraborty e Pamela Bjorkman, professora de biologia e engenharia biológica da Caltech, são os autores seniores do estudo, que aparece hoje em Célula. Os autores principais do artigo são Eric Wang PhD ’24, Caltech PostDoc Alexander Cohen e Luis Caldera, estudante de pós -graduação da Caltech.
Nanopartículas de mosaico
O novo estudo baseia-se em um projeto iniciado no laboratório de Bjorkman, no qual ela e Cohen criaram uma nanopartícula de 60 mer “mosaica” que apresenta oito proteínas diferentes Sarbecovírus RBD. O RBD é a parte da proteína de pico viral que ajuda o vírus a entrar nas células hospedeiras. É também a região da proteína de pico de coronavírus que geralmente é direcionada por anticorpos contra sarbecovírus.
Os RBDs contêm algumas regiões variáveis e podem facilmente mudar para escapar de anticorpos. A maioria dos anticorpos gerados pelas vacinas de mRNA CoVID-19 tem como alvo essas regiões variáveis porque são mais facilmente acessíveis. Essa é uma das razões pelas quais as vacinas contra o mRNA precisam ser atualizadas para acompanhar o surgimento de novas cepas.
Se os pesquisadores pudessem criar uma vacina que estimule a produção de anticorpos que têm como alvo regiões RBD que não podem mudar facilmente e são compartilhadas entre cepas virais, ela poderia oferecer proteção mais ampla contra uma variedade de sarbecovírus.
Essa vacina teria que estimular as células B que possuem receptores (que se tornam anticorpos) que visam as regiões compartilhadas ou “conservadas”. Quando as células B que circulavam no corpo encontram uma vacina ou outro antígeno, seus receptores de células B, cada um dos quais têm dois “braços”, são ativados com mais eficácia se duas cópias do antígeno estiverem disponíveis para ligação a cada braço. As regiões conservadas tendem a ser menos acessíveis aos receptores de células B; portanto, se uma vacina contra nanopartículas apresentar apenas um tipo de RBD, células B com receptores que se ligam às regiões variáveis mais acessíveis, têm maior probabilidade de serem ativadas.
Para superar isso, os pesquisadores da Caltech projetaram uma vacina contra nanopartículas que inclui 60 cópias de RBDs de oito sarbecovírus diferentes, que possuem regiões variáveis diferentes, mas regiões conservadas semelhantes. Como oito RBDs diferentes são exibidos em cada nanopartícula, é improvável que dois RBDs idênticos acabem próximos um do outro. Portanto, quando um receptor de células B encontra o imunogênio das nanopartículas, é mais provável que a célula B seja ativada se seu receptor puder reconhecer as regiões conservadas do RBD.
“O conceito por trás da vacina é que, ao co-exibir todas essas diferentes RBDs na nanopartícula, você está selecionando células B que reconhecem as regiões conservadas que são compartilhadas entre elas”, diz Cohen. “Como resultado, você está selecionando células B que são mais reativas cruzadas. Portanto, a resposta do anticorpo seria mais reativa e você poderia obter proteção mais ampla. ”
Nos estudos realizados em animais, os pesquisadores mostraram que essa vacina, conhecida como Mosaic-8, produziu fortes respostas de anticorpos contra diversas cepas de SARS-CoV-2 e outros sarbecovírus e protegidos dos desafios dos SARS-CoV-2 e SARS-CoV (SARS authentic).
Anticorpos amplamente neutralizadores
Depois que esses estudos foram publicados em 2021 e 2022, os pesquisadores da Caltech se uniram ao laboratório de Chakraborty no MIT para buscar estratégias computacionais que possam permitir que eles identificassem combinações de RBD que gerariam ainda melhores respostas de anticorpos contra uma variedade maior de sarbecovírus.
Liderados por Wang, os pesquisadores do MIT buscaram duas estratégias diferentes-primeiro, uma tela computacional em larga escala de muitas mutações possíveis para o RBD de SARS-CoV-2 e, segundo, uma análise de proteínas RBD que ocorrem naturalmente de sarbecovírus zoonóticos.
Para a primeira abordagem, os pesquisadores começaram com a cepa authentic de SARS-CoV-2 e geraram sequências de cerca de 800.000 candidatos a RBD, fazendo substituições em locais que são conhecidos por afetar a ligação de anticorpos a partes variáveis do RBD. Em seguida, eles examinaram esses candidatos quanto à sua estabilidade e solubilidade, para garantir que eles pudessem suportar o apego à nanopartícula e injeção como vacina.
Dos candidatos restantes, os pesquisadores escolheram 10 com base em quão diferentes eram suas regiões variáveis. Eles então os usaram para criar nanopartículas de mosaico revestidas com duas ou cinco proteínas RBD diferentes (Mosaic-2Com e Mosaic-5Com).
Em sua segunda abordagem, em vez de mutar as seqüências de RBD, os pesquisadores escolheram sete proteínas RBD que ocorrem naturalmente, usando técnicas computacionais para selecionar RBDs diferentes entre si nas regiões variáveis, mas mantiveram suas regiões conservadas. Eles os usaram para criar outra vacina, Mosaic-7Com.
Depois que os pesquisadores produziram as nanopartículas RBD, eles avaliaram cada uma em ratos. Depois que cada rato recebeu três doses de uma das vacinas, os pesquisadores analisaram o quão bem os anticorpos resultantes ligados e neutralizaram sete variantes de SARS-CoV-2 e quatro outros sarbecovírus.
Eles também compararam as vacinas de nanopartículas em mosaico a uma nanopartícula com apenas um tipo de RBD exibido e com a partícula authentic em mosaico-8 dos estudos 2021, 2022 e 2024. Eles descobriram que Mosaic-2Com e Mosaic-5Com superou as duas vacinas e Mosaic-7Com mostrou as melhores respostas de todas. Mosaic-7Com Os anticorpos provocados com ligação à maioria dos vírus testados, e esses anticorpos também foram capazes de impedir que os vírus entrem em células.
Os pesquisadores tiveram resultados semelhantes quando testaram as novas vacinas em camundongos que foram anteriormente vacinados com uma vacina bivalente ao mRNA Covid-19.
“Queríamos simular o fato de que as pessoas já foram infectadas e/ou vacinadas contra o SARS-CoV-2”, diz Wang. “Em camundongos pré-vacinados, Mosaic-7Com está constantemente dando os títulos de ligação mais altos para as variantes SARS-CoV-2 e outros sarbecovírus. ”
O laboratório de Bjorkman recebeu financiamento da Coalizão por inovações de preparação epidêmica para fazer um ensaio clínico do Mosaic-8 RBD-nanopartícula. Eles também esperam mover o Mosaic-7Comque teve um desempenho melhor no presente estudo, em ensaios clínicos. Os pesquisadores planejam trabalhar para redesenhar as vacinas para que possam ser entregues como mRNA, o que as tornaria mais fácil de fabricar.
A pesquisa foi financiada por uma bolsa de pesquisa de pós -graduação da Nationwide Science Basis, os Institutos Nacionais de Saúde, Wellcome Leap, Invoice e Melinda Gates Basis, a Coalizão de Inovações de Preparação Epidêmica e o Instituto de Pesquisa Translacional da Caltech Merkin.
