A serotonina e a dopamina são frequentemente caracterizadas como substâncias químicas de “bem-estar” que inundam nossos cérebros durante momentos de prazer. É verdade que esses produtos químicos podem nos ajudar a nos sentir bem, mas são descritos mais precisamente como neurotransmissores – produtos químicos que transportam mensagens de um neurônio para outro. Uma pesquisa publicada nos últimos 5 anos descobriu outra função desses neurotransmissores: a serotonina e a dopamina podem common a expressão genética no cérebro, ligação às histonas, uma classe de proteínas que agem como carretéis para o DNA se enrolar. Nova pesquisa publicada em Natureza demonstrou que outro neurotransmissor, a histamina, também pode se ligar às histonas e o faz de uma forma que ajuda a daily o relógio circadiano do corpo (2025, DOI: 10.1038/s41586-024-08371-3).
O trabalho foi liderado por Ian Labirintoneuroepigeneticista da Icahn Faculty of Medication no Mount Sinai e do Howard Hughes Medical Institute que publicou o artigo inicial mostrando que a serotonina poderia se ligar às histonas. No novo estudo, Maze e colegas descobriram que a histamina poderia ligar-se ao mesmo native que a serotonina e a dopamina; esse native é uma unidade de glutamina próxima ao closing da cauda das histonas H3, chamada H3Q5. Bem ao lado dessa glutamina está uma lisina, H3K4, que é um native comum para metilação. A metilação em H3K4 promove a transcrição de genes próximos à histona, e a marcação de H3Q5 com serotonina ajuda a manter essa metilação e a expressão gênica. Marcar o H3Q5 com histamina faz o oposto, pois promove a remoção da metilação no H3K4 e reduz a expressão gênica.
Embora a serotonilação e a histaminilação no H3Q5 causem efeitos opostos, as próprias modificações são feitas através da mesma enzima: transglutaminase 2 (TG2). De acordo com Maze, usar a mesma enzima para adicionar e remover vários tipos de neurotransmissores das histonas leva a algumas dinâmicas epigenéticas intrigantes. “Uma das principais coisas a ter em mente é que quando (TG2) take away as marcas, na verdade deixa uma mutação naquele native, porque converte o glutamato em ácido glutâmico”, diz Maze. Então, em vez de simplesmente remover o neurotransmissor de uma histona, o TG2 troca um neurotransmissor por outro, “porque você não quer sofrer mutação nas histonas”, já que tais mutações estão implicadas em alguns tipos de câncer, diz ele.
Canção de Hongjunneurobiólogo da Universidade da Pensilvânia que não esteve envolvido na pesquisa, diz que é “interessante e surpreendente que o TG2 possa ter múltiplas funções como apagador, escritor e trocador”, dado que a adição e remoção de outras modificações de histonas, incluindo metilação, são realizados por diferentes enzimas.
Maze diz que a troca de neurotransmissores nas histonas e o facto de a serotonilação e a histaminilação terem efeitos opostos na expressão genética sugerem que este processo pode ser um componente do ritmo circadiano – o ciclo pure dos processos corporais entre a vigília e o descanso. É “uma situação do tipo yin e yang quando você alterna entre serotonina e histamina”, diz ele. Maze e colegas, que trabalharam com ratos, descobriram que a serotonilação na histona promovia a expressão genética enquanto os animais dormiam; enquanto estavam acordados, a histaminilação reprimiu a expressão genética, pelo menos para alguns genes. A dinâmica circadiana da serotonilação e histaminilação das histonas ainda precisa ser confirmada em humanos, especialmente porque os humanos têm um ciclo de sono diferente do dos ratos, mas Maze espera que o trabalho se traduza bem.
E embora Maze diga que este trabalho pode ajudar-nos a compreender melhor as doenças relacionadas com a perturbação do ritmo circadiano, ele acrescenta que “temos um longo caminho a percorrer” antes de investigar a sua relevância clínica.
