A expansão da repetição do DNA impulsiona o desenvolvimento de Huntington

Normalmente, a maioria de nós consegue fechar um zíper sem incidentes. Mas às vezes, um estilista incauto comete um erro de alinhamento que passa despercebido até que as pontas da roupa não combinem.

Esse não é um problema tão terrível. Mas quando ocorrem erros de correspondência em sequências repetitivas de ADN, podem levar à expansão da região repetitiva – e o resultado a longo prazo pode ser terrível. Num par de estudos sobre a doença de Huntington publicados esta semana, os investigadores relatam que este processo, denominado expansão de repetição somática, é um factor-chave no aparecimento da doença. Os estudos cimentam uma mudança na forma como os investigadores de Huntington pensam sobre o desenvolvimento da doença – e apontam para possíveis tratamentos.

A doença de Huntington é causada pela variação de um único gene, a Huntingtina (Htt). O gene tem uma faixa de tamanho variável de um códon repetido, CAG, inserido em sua sequência. As pessoas que herdam mais de 35 repetições têm grande probabilidade de desenvolver a doença na meia-idade, quando a morte celular, concentrada em certas partes do cérebro, perturba o movimento e a cognição.

Quanto mais longa for a repetição herdada, mais cedo os sintomas se desenvolverão. Durante décadas, os pesquisadores pensaram que isso acontecia porque a proteína Htt codificada pela repetição longa se aglomera e interrompe a função celularassim como as proteínas se agregam em outras doenças neurodegenerativas.

Mas a pesquisa genética na última década relacionou o momento do desenvolvimento dos sintomas à expansão da região de repetição e às enzimas de reparo do DNA que podem fazer com que uma região de repetição cresça do comprimento com o qual uma pessoa nasceu para comprimentos muito maiores.

A expansão repetida dentro de uma célula acontece porque há muitas maneiras possíveis de combinar duas fitas de DNA ricas em repetições, mas apenas uma é a correta. Ocasionalmente, depois que as duas cadeias de DNA no gene Htt se separam para permitir a transcrição, elas retornam incorretamente – como quando um zíper trava no lugar errado. As enzimas de reparo de incompatibilidades de DNA resolvem esse problema produzindo novo DNA para corresponder às extremidades não pareadas, adicionando repetições extras. Esses erros podem se agravar para produzir um gene cada vez mais longo, diz Steve McCarroll, professor da Harvard Medical College e do Broad Institute. “Quanto mais longa a repetição, mais frequentemente você terá essas desventuras.”

Em um estudo publicado em 16 de janeiro, pesquisadores dos laboratórios de McCarroll e da colaboradora de Harvard, Sabina Berretta, usaram sequenciamento de RNA unicelular para estudar tecido cerebral doado autopsy por pessoas com doença de Huntington (Célula 2025, DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.038). Eles compararam o número de repetições no RNA Htt de uma célula com a expressão genética geral. A técnica permitiu-lhes combinar o tipo de célula com o número de repetições, e descobriram que um determinado subconjunto de neurónios no corpo estriado apresentava repetições muito mais longas do que a maioria das outras células – até centenas de codões CAG. Para sua surpresa, essas células poderiam acumular dezenas de repetições antes de apresentarem quaisquer efeitos nocivos. Mas depois que uma célula cruzou um limite de cerca de 150 repetições, ela começou a perder a expressão de genes funcionais importantes e an everyday positivamente genes para morte celular programada.

“Tecnicamente, é fantástico”, diz Jim Gusella, geneticista da Harvard Medical College, que não esteve envolvido no estudo Cell. “A combinação da medição unicelular do comprimento da repetição com a expressão é um grande avanço na área.”

No segundo estudo, publicado hoje em Medicina da Naturezacientistas liderados por Sarah Tabrizi, médica-cientista da College Faculty London, associaram a expansão repetida a sinais muito precoces de neurodegeneração em uma coorte de adultos jovens com um gene Htt mutante (2025, DOI: 10.1038/s41591-024-03424-6). O estudo começou como uma busca por sinais precoces de neurodegeneração em pessoas muito antes de apresentarem sintomas. Depois que os estudos de associação genética apontaram para a importância da expansão repetida, diz Tabrizi, eles investigaram o fenômeno quando os participantes retornaram para testes de acompanhamento.

“Obviamente, não podemos fazer biópsias cerebrais de pessoas vivas portadoras do gene”, diz Tabrizi. Em vez disso, sua equipe analisou células sanguíneas, que também sofrem expansão repetida de Htt. Para surpresa da sua equipa, descobriram “que a taxa de expansão somática no sangue period absolutamente preditiva da neurodegeneração mais precoce do estriado”.

Mesmo décadas antes do surgimento dos sintomas, os exames de ressonância magnética de pessoas com o gene de risco Htt mostram reduções no quantity do estriado ao longo do tempo, em comparação com os controles. O número de repetições CAG nas células sanguíneas se correlaciona com a atrofia que os pesquisadores podem observar nas imagens do cérebro.

Eles também identificaram alguns sinais de inflamação no líquido cefalorraquidiano, proteínas que podem ser usadas como biomarcadores para estudos de futuros candidatos a medicamentos.

Os dois estudos se encaixam tão bem que os cientistas trabalharam com as revistas para coordenar sua publicação. “Todos os dados da genética humana. . . realmente foi mais percebido nestes estudos”, diz Tabrizi, acrescentando que eles mostram no cérebro autopsy e em pessoas vivas “que na verdade, sim, a expansão somática parece impulsionar a taxa da doença”. Isso não quer dizer que a proteína mutante não seja importante; os investigadores pensam que a proteína Htt drasticamente expandida, e talvez o seu ARN, são a razão pela qual as repetições expandidas do ADN acabam por matar as células. “Tem que haver um fator de toxicidade porque o DNA em si não é tóxico”, diz Tabrizi.

O modelo emergente sugere que as células com o gene Htt relacionado com a doença começam sem problemas proteicos – apenas uma bomba-relógio no seu ADN. Um número relativamente pequeno de códons CAG herdados extras torna a região de repetição instável. Aleatoriamente, diferentes células acumulam repetições adicionais de DNA suficientes no gene Htt para tornar a proteína tóxica. Esse ponto atinge momentos diferentes para neurônios diferentes. No início da vida, o cérebro perde apenas alguns neurônios e pode compensar, mas eventualmente, neurônios suficientes sucumbem e as pessoas começam a perder funções.

Quando Tabrizi apresentou os seus resultados aos participantes do estudo, diz ela, alguns deles choraram, percebendo que a nova investigação sugere que o bloqueio da expansão repetida poderia atrasar o aparecimento da doença de Huntington.

Candidatos a medicamentos que visa bloquear a expressão Httmodular o splicing de RNA ou editar o gene estão em desenvolvimento há alguns anos. Mas McCarroll e Tabrizi dizem que terapias que retardam a expansão repetida podem ter uma likelihood melhor de bloquear a produção da proteína perigosa em primeiro lugar. Terapêutica Trigêmea faliu ao tentar impedir a repetição da expansão em 2022, mas Gusella, que foi cofundador científico, atribui esse fracasso aos problemas de financiamento da pandemia. Ele diz que as empresas farmacêuticas e novas startups, como Terapêutica LoQus23 manifestaram recentemente um interesse renovado em visar a expansão repetida. Tabrizi espera que os primeiros candidatos a medicamentos possam chegar aos ensaios clínicos em fase inicial até 2027.