Como todos os tipos de câncer, o câncer de bexiga se desenvolve quando células anormais começam a se multiplicar descontroladamente. Mas e se pudéssemos limitar o seu crescimento?
Estudos anteriores mostraram que uma proteína chamada PIN1 ajuda o cancro a iniciar e a progredir, mas o seu papel exacto no desenvolvimento do tumor permanece obscuro. Agora, biólogos do câncer do Instituto Salk descobriram que o PIN1 é um fator significativo no câncer de bexiga e revelaram que ele funciona desencadeando a síntese de colesterol – um lipídio de membrana essencial para o crescimento das células cancerígenas.
Depois de mapear a through molecular entre o PIN1 e o colesterol, os pesquisadores desenvolveram um regime de tratamento eficaz que interrompeu amplamente o crescimento do tumor em seu modelo de câncer em camundongos. A terapia consiste em dois medicamentos: um inibidor do PIN1 chamado sulfopina, um medicamento experimental ainda não testado em humanos, e a sinvastatina, uma estatina que já é usada em humanos para reduzir os níveis de colesterol e reduzir o risco de doenças cardiovasculares.
As descobertas foram publicadas em Descoberta do Câncer, um jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer, em 14 de janeiro de 2025.
“Estamos entusiasmados por sermos os primeiros a identificar o papel do PIN1 no câncer de bexiga e a descrever o mecanismo que ele usa para impulsionar o crescimento do tumor”, disse o autor sênior Tony Hunter, professor da American Most cancers Society e titular da cátedra Renato Dulbecco na Salk. “Dados os elevados custos, morbidade e taxas de mortalidade do câncer de bexiga, estamos especialmente entusiasmados em descobrir que direcionar a through do colesterol com esta combinação terapêutica foi tão eficaz na supressão do crescimento de tumores de bexiga em camundongos, e esperamos ver esta abordagem explorada em um ensaio clínico futuro, assim que um inibidor do PIN1 for aprovado para uso clínico”.
O câncer de bexiga é um dos cânceres mais diagnosticados em todo o mundo e o quarto câncer mais comum entre os homens. Representa uma séria ameaça à saúde pública, uma vez que a maioria dos casos resulta em tratamentos caros e duradouros ou em rápida progressão e mortalidade.
O laboratório de Hunter descobriu originalmente o PIN1 em 1996 como parte de seu trabalho sobre fosforilação, um processo no qual moléculas de fosfato são fixadas em proteínas para alterar sua estrutura e função. O laboratório mostrou que PIN1 é uma enzima que pode reconhecer uma proteína quando um fosfato é adicionado ao aminoácido serina enquanto está próximo ao aminoácido prolina. O PIN1 então muda a forma dessa proteína.
A fosforilação de proteínas em resíduos de serina próximos às prolinas é conhecida por ser um importante mecanismo de sinalização que controla a proliferação celular e a transformação maligna, e sua desregulação causa câncer humano. O PIN1 pode atingir essas áreas fosforiladas e instigar mudanças estruturais e funcionais na proteína. Ainda assim, não está claro exatamente como essa atividade do PIN1 contribui para a formação de tumores ou com quais proteínas o PIN1 pode estar interagindo nas células cancerígenas da bexiga.
Em busca de respostas, a equipe comparou células normais da bexiga humana com células cancerígenas da bexiga, em placas de cultura e implantadas em camundongos.
Primeiro, eles demonstraram que a expressão do PIN1 period maior nas células cancerígenas da bexiga – especificamente na camada de tecido especializado que reveste o inside do trato urinário, chamada urotélio. Então, eles usaram tesouras genéticas para eliminar o gene PIN1 nas células cancerígenas. Sem o PIN1, eles observaram o desenvolvimento de menos células cancerígenas, e aquelas que se desenvolveram migraram de forma menos agressiva dentro e fora do urotélio.
Estas descobertas indicaram que o PIN1 estava contribuindo para o desenvolvimento do câncer de bexiga, mas como?
Os pesquisadores retornaram às células que não tinham o PIN1 e verificaram se algum outro processo biológico havia sido alterado. Surpreendentemente, descobriram que uma das vias mais afetadas period a through de síntese do colesterol, mediada por uma proteína chamada SREBP2. Sem o PIN1, as células da bexiga continham níveis de colesterol muito mais baixos.
“As células cancerosas precisam de muito colesterol para atingir o crescimento excessivo que é sua marca registrada”, diz o primeiro autor Xue Wang, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Hunter. “Nossas descobertas mostram que o PIN1 desempenha um papel importante na produção de colesterol, e removê-lo leva à redução do colesterol e, portanto, a um menor crescimento tumoral descontrolado”.
Através de uma série de experiências, os investigadores confirmaram que o PIN1 estava a trabalhar com a proteína SREBP2 para estimular a produção de colesterol. A remoção do PIN1 efetivamente limitou o suprimento de combustível do câncer, mas a restauração do PIN1 reverteu esses efeitos anticancerígenos. Sem intervenção, o alto nível de PIN1 no câncer de bexiga auxilia no crescimento do tumor e na metástase.
Como podemos parar o PIN1? Uma resposta óbvia é inibir a própria proteína, mas também é possível inibir uma enzima na through do colesterol estimulada pelo PIN1. Uma classe de medicamentos, chamada estatinas, já é amplamente utilizada para controlar os níveis de colesterol. As estatinas funcionam bloqueando uma proteína na through de biossíntese do colesterol chamada HMGCR. A ideia period atacar a through do colesterol de dois ângulos, combinando a sinvastatina, uma estatina amplamente prescrita, para bloquear o HMGCR, e a sulfopina para desativar o PIN1 e prevenir a sua ativação do SREBP2, reduzindo assim drasticamente a capacidade das células cancerosas da bexiga de produzir colesterol.
Quando os pesquisadores trataram os camundongos com tumores de câncer de bexiga com o inibidor PIN1 sulfopina e o inibidor HMGCR sinvastatina, eles descobriram que a combinação suprimiu a proliferação de células cancerígenas e o crescimento tumoral – mais importante ainda, os dois funcionaram melhor em conjunto do que como tratamentos individuais.
“Este é provavelmente apenas um dos muitos papéis que o PIN1 desempenha no cancro”, diz Hunter. “O que é entusiasmante nesta descoberta, no entanto, é que as estatinas já estão em uso humano para prevenir doenças cardiovasculares, e o nosso trabalho sugere uma oportunidade de usar estatinas em combinação com outros medicamentos para a terapia do cancro da bexiga. estudar se o PIN1 desempenha um papel semelhante em outros tipos de câncer, então nossas descobertas podem melhorar vidas, independentemente do tipo de câncer”.
A equipe não apenas confirmou o papel do PIN1 na progressão do câncer de bexiga, mas também conectou o PIN1 à biossíntese do colesterol e criou soluções de tratamento viáveis para melhorar os resultados do tratamento.
Outros autores incluem Yuan Sui e Jill Meisenhelder da Salk, Derrick Lee da UC San Diego e Haibo Xu da Universidade de Shenzhen na China.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (CCSG P30CA023100, CCSG CA014159, 5 R35 CA242443) e pelo Pioneer Fund Postdoctoral Scholar Award.
