Citação: Lindner SN, Ralser M (2025) A capacidade das vias das pentoses de formar todos os metabólitos essenciais fornece pistas sobre as origens do metabolismo. PLoS Biol 23(1): e3002996. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002996
Publicado: 10 de janeiro de 2025
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Financiamento: O(s) autor(es) não recebeu(m) financiamento específico para este trabalho.
Interesses conflitantes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.
A notável conservação das redes metabólicas em todos os sistemas vivos sugere que a estrutura elementary do metabolismo foi estabelecida durante as primeiras fases da vida na Terra, que surgiram há pelo menos 4 mil milhões de anos. Nos organismos modernos, a rede metabólica abrange centenas de enzimas que giram em milhares de metabólitos diferentes (1). Nesta rede, as reações “catabólicas” e “anabólicas”, ou seja, reações que constroem ou decompõem metabólitos, estão interligadas, o que implica que o metabolismo inicial continha características tanto de heterotrofia (ou seja, o consumo de metabólitos extracelulares) quanto de autotrofia (ou seja, , a autossíntese desses metabólitos). Entre as hipóteses concorrentes sobre a origem desta estrutura básica conservada, há uma visão crescente de que esta rede emergiu de sequências de reações não enzimáticas, pelo menos em parte impulsionadas por ferro (Fe (II)) e outros catalisadores de íons metálicos (2–4). Neste modelo, as primeiras enzimas já eram baseadas em aminoácidos e foram selecionadas acelerando e aumentando a especificidade das reações não enzimáticas (5–8). Um modelo que coloca sequências de reações não enzimáticas na raiz da rede metabólica também supera o “problema do produto closing”, que descreve que sequências de reações enzimáticas de múltiplas etapas precisam de um precursor para evoluir: enzimas que formam intermediários não podem ser selecionadas diretamente pela evolução darwiniana. , pois não oferecem nenhuma vantagem sem as etapas posteriores que formam o produto “closing” funcional e, portanto, selecionável (9).
Na verdade, as evidências sobre o papel dos íons metálicos na evolução metabólica estão crescendo. Mesmo na ausência de enzimas, os íons metálicos impulsionam o metabolismo através de reações de interconversão, como aquelas que participam da glicólise, da by way of das pentoses fosfato (PPP) e dos ciclos oxidativo e redutor de Krebs.2,3). Estudos recentes mostraram que aproximadamente 90% das vias metabólicas dependem de íons metálicos em organismos modernos.10), que o ferro é recuperado como o metallic de transição mais abundante nos sedimentos arqueanos (11), e que aminoácidos como a cisteína podem catalisar reações metabólicas centrais como a formação de ribose 5-fosfato (6,8).
Examinando de perto a estrutura desta rede metabólica existente, nota-se que a grande maioria das vias biossintéticas essenciais se ramificam a partir de um número limitado de precursores, como glicose-6-fosfato, piruvato e succinil-CoA, entre outros. A conservação da rede metabólica sugere uma estrutura metabólica inicial que forneceu estes intermediários. Em muitos organismos modernos, esses metabólitos são interconvertidos por uma combinação de gliconeogênese e/ou glicólise (e suas variantes), o PPP e o ciclo de Krebs. Certamente, as suas propriedades favoráveis, como taxa, eficiência e pouca perda de carbono, contribuíram para o sucesso destes caminhos na evolução. No entanto, a centralidade das interconversões de hexose para o metabolismo inicial permanece obscura. Por exemplo, as vias Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) e Entner-Doudoroff (ED) (glicolítica), bem como suas alternativas, convertem C6 açúcares em C3 metabólitos, produzindo finalmente piruvato. No entanto, estas vias requerem múltiplas reações (por exemplo, 10 para EMP e ED) e carecem de conexões diretas com o ciclo oxidativo de Krebs.
Pentoses são igualmente abundantes na natureza. Embora a glicose seja um importante componente estrutural e de armazenamento dos organismos fotossintéticos, como componentes de polímeros de açúcar como celulose, amilose e glicogênio, pentoses como xilose e arabinose são os principais componentes da hemicelulose. Além disso, a energia armazenada na glicose e nas pentoses pode ser usada para gerar ATP através da fermentação na fosforilação em nível de substrato sob condições anaeróbicas. No entanto, embora as próprias hexoses sejam formas importantes de transporte e armazenamento de carboidratos, as pentoses também desempenham um papel direto no metabolismo; eles formam a estrutura açúcar-fosfato do RNA e do DNA e são componentes estruturais de nucleotídeos, como ATP, NAD(P) e FAD.
Nosso interesse no metabolismo das pentoses foi ainda despertado pela enorme variedade de vias de utilização das pentoses, contrastando com a estrutura uniforme das vias da hexose e do citrato. Para aprofundar a complexidade da utilização de pentoses, sobrepusemos os mapas de vias com as moléculas precursoras de biomassa essenciais amplamente utilizadas (Figura 1). As vias de utilização da pentose podem ser categorizadas em 3 grupos: aquelas que utilizam xilose diretamente, aquelas que partem de um derivado de pentose fosforilado e aquelas que utilizam pentose-fosfatos com um C simples.1 co-substrato. Seguindo essas categorias, examinamos essas vias com mais detalhes, enfatizando seus produtos metabólicos no contexto da geração de moléculas precursoras de biomassa essenciais.
Figura 1. As vias de utilização das pentoses incluem todos os precursores metabólicos essenciais à vida como intermediários.
Precursores essenciais de biomassa como intermediários de rotas canônicas do metabolismo central (à direita) são exibidos em pontos pretos (correspondendo ao número de átomos de carbono) e destacados por quadros azuis. A by way of de Dahms gera GA (alimentação através da aminação do glioxilato ou da by way of do glicerato na biossíntese de Ser e Gly, e by way of shunt de glioxilato na biossíntese de aminoácidos da família Asp) e piruvato (um precursor de Ala, Ile, Leu, Val, Lys e Síntese PPG). A by way of de Weimberg gera 2-oxoglutarato (um precursor dos aminoácidos da família Glu). O PPP não oxidativo gera frutose 6-P (com glicose 6-P, um precursor de PPG, LPS e glicogênio) e GAP (um precursor de iso, GAP pode ser convertido em DHAP: heme, NAD e lipídios). PKT gera GAP e acetil-fosfato que podem ser convertidos em acetil-CoA: leu, FA, iso. Com o formaldeído, o RuMP gera frutose 6-fosfato e o XuMP gera GAP e DHAP. Com CO2 RubisCO gera 3-fosfoglicerato (Ser e compostos derivados). Com Ó2 RubisCO gera 3-fosfoglicerato e 2-PG, um precursor do glioxilato. Com CO2 a by way of GED gera GAP e piruvato. Olá, alanina; Arg, arginina; Asn, asparagina; Asp, aspartato; C1, compostos contendo um carbono; Cys, cisteína; DHAP, dihidroxiacetona-fosfato; AG, ácidos graxos; GA, glicolaldeído; Gln, glutamina; Glu, glutamato; Gly, glicina; Dele, histidina; Ou, isoleucina; iso, isopreno; Leu, leucina; LPS, lipopolissacarídeos; Lis, lisina; Met, metionina; NAD, dinucleotídeo de nicotina adenina; nuc, nucleotídeos; 2-PG, 2-fosfoglicolato; PA, poliaminas; PEP, fosfoenol-piruvato; Phe, fenilalanina; PPG, peptidoglicano; Pró, prolina; Ser, serina; Trp, triptofano; Tyr, tirosina; Val, valina.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002996.g001
As vias de Dahms e Weimberg utilizam a xilose diretamente, sem fosforilação prévia do açúcar. O caminho de Dahms (12) gera glicolaldeído e piruvato como produtos finais. O piruvato é o produto da glicólise e situa-se na intercepção entre a glicólise e o ciclo de Krebs, essencial para a biossíntese de vários aminoácidos. Enquanto isso, o glicolaldeído pode gerar vários intermediários do metabolismo, incluindo C4 intermediários do ciclo de Krebs (by way of glioxilato), fosfoglicerato (que entra na glicólise) e aminoácidos da família das serinas (by way of aminação). A by way of de Weimberg compartilha algumas atividades com a by way of de Dahms, mas converte a xilose em 2-oxoglutarato, um intermediário do ciclo de Krebs.13). Outras rotas de utilização de pentoses utilizam pentoses fosforiladas. Canonicamente, as pentoses-fosfatos são utilizadas através do PPP não oxidativo (14), gerando intermediários da glicólise frutose 6-fosfato e gliceraldeído 3-fosfato (GAP) como seus produtos finais. A fosfocetolase (PKT) catalisa a clivagem da xilulose 5-fosfato em GAP e acetil-fosfato (acetil-P), fornecendo carbono para a glicólise e o ciclo de Krebs.
Além disso, ao considerar caminhos capazes de co-utilização de pentoses com CO2 ou o simples C1 composto de formaldeído, ambos abundantemente presentes na atmosfera primitiva da Terra, várias rotas adicionais são adicionadas à lista de vias opcionais de utilização de pentoses. Duas vias usam uma pentose-fosfato como aceptor para a assimilação de formaldeído: a by way of da ribulose monofosfato (RuMP), que usa ribulose 5-fosfato e formaldeído para gerar o intermediário da glicólise frutose 6-fosfato, e a by way of da xilulose monofosfato (XuMP), que gera o glicolítico C3 compostos GAP e DHAP de xilulose 5-fosfato e formaldeído.
O CO2 reação de assimilação de ribulose bifosfato carboxilase/oxigenase (RubisCO) usa ribulose 1,5-bifosfato e CO2 para gerar 2 moléculas do intermediário glicolítico 3-fosfoglicerato. Além disso, RubisCO possui atividade de oxigenação, convertendo ribulose 1,5-bifosfato em 3-fosfoglicerato e 2-fosfoglicolato, que pode ser convertido em glioxilato. Finalmente, em CO elevado2 concentrações, um pré-requisito presente na atmosfera primitiva da Terra, 6-fosfogluconato desidrogenase (Gnd), catalisa a carboxilação redutiva da ribulose 5-fosfato em 6-fosfogluconato, que gera GAP e piruvato através das reações da by way of ED.
Sobrepondo as vias de utilização da pentose (Figura 1), obtém-se uma rede química que contém o compêndio de precursores metabólicos essenciais necessários para a biossíntese de aminoácidos, nucleotídeos e ácidos graxos, como intermediários integrais. Esta rede perde apenas alguns metabólitos essenciais, que podem ser derivados de intermediários da rede usando muito poucas reações, como succinil-CoA do 2-oxoglutarato, e PEP e oxaloacetato do piruvato.
Assim, os precursores essenciais à vida são intrínsecos às vias de interconversão das pentoses. Segue-se que a química preservada no compêndio das vias de utilização das pentoses parece ter sido intrinsecamente capaz de formar os precursores essenciais à vida, conforme exigido em um metabolismo inicial. Portanto, vale a pena especular que, apesar de serem igualmente antigas, as vias de interconversão da pentose, e não as muito mais complexas vias de interconversão da hexose, poderiam ter sido o elemento estrutural central que molda o metabolismo inicial, e que as propriedades químicas favoráveis das interconversões de glicose e hexose foram o que as levou para se tornarem as vias metabólicas centrais devido à evolução darwiniana. Nossa observação não deve ser mal interpretada como uma afirmação de que a rede metabólica deve ter começado como uma grande rede de interconversão de pentoses, como uma afirmação de que o metabolismo inicial deve ter sido de natureza heterotrófica, ou que as vias das hexoses não teriam importância para um metabolismo precoce. A observação, no entanto, gera hipóteses testáveis para abordar as origens do metabolismo; por exemplo, que as sequências de interconversão de pentoses precisariam ser habilitadas por uma protobioquímica não enzimática, promovida por metais ou aminoácidos, o que favorece a seleção de catalisadores enzimáticos.
