Uma equipe de químicos da Scripps Analysis e da Rice College revelou um novo método para simplificar a síntese de piperidinas, um componente estrutural chave em muitos produtos farmacêuticos. O estudo, publicado na Science, combina oxidação biocatalítica de carbono-hidrogênio e acoplamento cruzado radical, oferecendo uma abordagem simplificada e econômica para criar moléculas tridimensionais complexas. Esta inovação poderia ajudar a acelerar a descoberta de medicamentos e aumentar a eficiência da química medicinal.
Os químicos medicinais modernos enfrentam desafios crescentes à medida que visam moléculas complexas para abordar alvos biológicos difíceis. Os métodos tradicionais para sintetizar moléculas planas e bidimensionais, como as piridinas, estão bem estabelecidos, mas as estratégias para as suas contrapartes 3D, como as piperidinas, têm sido muito mais evasivas.
Para colmatar esta lacuna, a equipa introduziu um processo de duas fases para modificar as piperidinas, que são importantes em muitos produtos farmacêuticos. A primeira etapa utiliza a oxidação biocatalítica de carbono-hidrogênio, um método em que as enzimas adicionam seletivamente um grupo hidroxila a locais específicos nas moléculas de piperidina. Esse processo é semelhante a uma técnica química comum chamada substituição eletrofílica aromática, que funciona para moléculas planas como as piridinas, mas aqui é aplicada em uma estrutura 3D.
Na segunda etapa, essas piperidinas recentemente funcionalizadas passam por acoplamento cruzado radical com eletrocatálise de níquel. Esta abordagem forma novas ligações carbono-carbono de forma eficiente, conectando diferentes fragmentos moleculares sem a necessidade de etapas extras, como a adição de grupos protetores que protegem partes da molécula durante a síntese ou o uso de catalisadores caros de metais preciosos, como o paládio. Este processo de duas etapas simplifica dramaticamente a forma como as piperidinas complexas são construídas.
“Criamos essencialmente uma abordagem modular para simplificar a síntese de piperidina, análoga a como o acoplamento cruzado de paládio revolucionou a química da piridina décadas atrás”, disse Hans Renata, coautor do estudo e professor associado de química na Rice. “Isto representa uma ferramenta poderosa para desbloquear novos espaços moleculares para a descoberta de medicamentos”.
A pesquisa demonstrou a síntese simplificada de inúmeras piperidinas de alto valor usadas em produtos naturais e farmacêuticos, incluindo antagonistas dos receptores de neurocinina, agentes anticancerígenos e antibióticos. A abordagem reduziu os processos de múltiplas etapas de 7 a 17 etapas para apenas 2 a 5, melhorando drasticamente a eficiência e os custos.
Essa conquista é significativa tanto para químicos medicinais quanto de processos. Ao oferecer uma estratégia generalizável para acessar rapidamente moléculas 3D complexas, o método reduz a dependência de metais preciosos caros, como o paládio, e simplifica caminhos sintéticos tradicionalmente desafiadores. Para o desenvolvimento farmacêutico, isto significa um acesso mais rápido a medicamentos que salvam vidas, custos de produção reduzidos e uma abordagem sustentável à síntese de candidatos a medicamentos.
“Este trabalho demonstra o poder de combinar transformação enzimática para oxidação seletiva de carbono-hidrogênio e acoplamentos cruzados modernos para desbloquear novos espaços moleculares para descoberta de medicamentos”, disse Renata.
“Ao combinar a oxidação biocatalítica e o acoplamento cruzado radical, estamos permitindo o acesso a moléculas anteriormente consideradas inacessíveis ou proibitivamente caras”, disse Yu Kawamata, co-autor e investigador do instituto no Departamento de Química da Scripps Analysis.
O método abre novas possibilidades para o design e síntese de medicamentos, especialmente à medida que a indústria muda para arquiteturas moleculares 3D para melhorar a especificidade e o desempenho dos medicamentos. Os pacientes e os sistemas de saúde também podem beneficiar de rotas mais rápidas e eficientes para medicamentos essenciais, reduzindo potencialmente os custos e aumentando o acesso a novas terapias.
Além de Renata e Kawamata, Phil Baran, professor do Departamento de Química da Scripps Analysis, também foi co-autor correspondente. O associado de pós-doutorado da Scripps Analysis, Jiayan He, e o pesquisador de pós-doutorado da Rice, Kenta Yokoi, foram os primeiros autores do artigo. Breanna Wixted, uma estudante do laboratório de Renata em Rice, estudando com uma bolsa de Experiências de Pesquisa para Graduação da Nationwide Science Basis, e Benxiang Zhang, pesquisador de pós-doutorado na Scripps Analysis, também contribuíram.
O apoio financeiro para este trabalho foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (GM-118176 e GM-128895), pela Fundação Welch (C2159), pelo apoio de bolsas da Fundação Naito e pela concessão NSF REU 2150216.
