Citação: Couce A (2024) As redes regulatórias podem evoluir para favorecer a previsão adaptativa. PLoS Biol 22(12): e3002922. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002922
Publicado: 6 de dezembro de 2024
Direitos autorais: © 2024 Alejandro Couce. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Inventive Commonsque permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor e a fonte originais sejam creditados.
Financiamento: AC reconhece o apoio da Agencia Estatal de Investigación (Proyectos de I+D+i, PID2022-142857NB-I00; Centros de Excelencia “Severo Ochoa”, CEX2020-000999-S), e uma bolsa “Talento” da Comunidad de Madrid (2019 -T1/BIO-12882, 2023-5A/BIO-28940). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicação ou na preparação do manuscrito.
Interesses conflitantes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.
As células vivem vidas ocupadas e complicadas: uma vasta gama de moléculas deve ser gerida de forma ordenada, enquanto as condições em constante mudança precisam de ser monitorizadas de perto para priorizar a alocação de recursos em diferentes sistemas. Não é surpreendente, portanto, que muitos genes sejam pleiotrópicos; isto é, seus produtos influenciam múltiplas características. Naturalmente, os genes envolvidos nas funções de detecção e regulação são particularmente pleiotrópicos. Em Escherichia colipor exemplo, os genes dos fatores de transcrição representam cerca de 10% do genoma, cada um regulando uma mediana de 7 genes (intervalo interquartil: 3 a 15), com quase 18% regulando mais de 20 genes (1). Uma característica inescapável da vida, a pleiotropia tem amplas implicações em toda a biologia, incluindo tópicos como especiação, desenvolvimento, envelhecimento e doenças humanas (2). Uma ideia influente é que a pleiotropia impede a adaptação. Faz sentido intuitivamente: se a maioria das alterações fenotípicas são tipicamente prejudiciais, então a probabilidade de alterar aleatoriamente múltiplos fenótipos simultaneamente de uma forma benéfica deve ser extremamente baixa.Figura 1A). Essa visão levou à expectativa de longa information de que a adaptação deveria ocorrer principalmente por meio de mutações não pleiotrópicas de pequeno efeito. Além disso, uma vez que a pleiotropia deveria aumentar com o número de características que um organismo expressa, a adaptação deveria ser muito mais lenta em organismos mais complexos – o chamado “custo da complexidade” (3).
Figura 1. É provável que os genes reguladores apresentem pleiotropia adaptativa.
(UM) Mutações pleiotrópicas têm sido tipicamente associadas a grandes efeitos colaterais deletérios. Mutações em genes estruturais (Y e Z) deveriam, portanto, ter maior probabilidade de impulsionar a adaptação do que mutações em genes regulatórios (X). No entanto, a adaptação precoce em muitos experimentos de evolução com micróbios é normalmente impulsionada por mutações regulatórias de grande efeito. Uma explicação é que a adaptação inicial, por vezes, requer apenas a alteração da expressão de um gene específico (Y), o que pode ser feito mais facilmente através de mutações em genes reguladores (X) do que por outros meios. Outra explicação é que, sob condições de stress international, as mutações nos genes reguladores podem ser a única forma viável de restaurar a funcionalidade básica de muitos genes afectados simultaneamente (círculos amarelos, não rotulados). (B) Um novo artigo em Biologia PLOS sugere uma terceira explicação: as redes reguladoras podem ter evoluído para gerar mutações que exibem “pleiotropia adaptativa” – mutações que influenciam múltiplas características ao mesmo tempo, de uma forma que é coerente sob pressões seletivas correlacionadas. Em contraste com as mutações nos genes estruturais (Y e Z), as mutações num gene pleiotrópico adaptativo (X) tenderão a ter efeitos benéficos em condições frequentemente encontradas sequencialmente no ambiente pure do organismo – dando a impressão de previsão adaptativa (observe que nestes paisagens, maior altura corresponde a maior aptidão). Embora intrigante, é necessário mais trabalho experimental e teórico para estabelecer a generalidade deste fenômeno.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002922.g001
Contrariamente a estas expectativas, experiências de evolução com micróbios mostram recorrentemente que as fases iniciais de adaptação muitas vezes prosseguem através de mutações altamente pleiotrópicas e de grande efeito.4,5). É verdade que trabalhos teóricos recentes desafiaram a hipótese do “custo da complexidade”, salientando que esta se baseia na suposição bastante extrema de que a pleiotropia é inteiramente aleatória e generalizada: Se for considerada uma visão mais relaxada – onde a pleiotropia está principalmente confinada a características funcionalmente relacionadas —então as mutações pleiotrópicas podem ser menos dispendiosas do que se pensava anteriormente e, portanto, poderiam ocasionalmente mediar a adaptação (6). No entanto, a extensão em que mutações altamente pleiotrópicas parecem impulsionar a evolução adaptativa em micróbios é impressionante: quase todos os estudos onde o sequenciamento foi aplicado encontraram múltiplas mutações em reguladores transcricionais globais, tipicamente associados a mudanças genômicas nos padrões de expressão (4).
Duas explicações amplas são possíveis para a proeminência de mutações em reguladores transcricionais altamente pleiotrópicos. Primeiro, a adaptação pode, por vezes, simplesmente exigir o ajuste dos níveis de actividade de algumas enzimas. A interrupção de repressores ou ativadores oferece um alvo mais fácil para esse ajuste do que o ajuste fino de promotores ou sítios ativos. Em Pseudomonas fluorescentespor exemplo, a superexpressão de um operon específico é a chave para permitir a produção de polímero suficiente para colonizar a interface ar-caldo de um microcosmo estático. Esta superexpressão é conseguida através de mutações em genes reguladores, alguns dos quais alteram a expressão de dezenas de genes não relacionados com a produção do polímero.7). É digno de nota que essas alterações fora do alvo parecem deletérias, como sugerido pela restauração dos níveis de expressão desses genes após propagação adicional. Este padrão de 2 etapas de religação transcriptômica em grande escala seguida por evolução compensatória parece ser um tema comum em muitos experimentos de evolução microbiana (4).
Uma segunda explicação para a prevalência de mutações altamente pleiotrópicas diz respeito a situações de stress international. Quando muitos sistemas celulares não relacionados são comprometidos, mutações únicas que melhoram cada sistema individualmente podem não proporcionar vantagem suficiente. Sob tais condições, mutações regulatórias que aliviam vários gargalos cruciais simultaneamente podem ser o único caminho para a sobrevivência. Um dos melhores exemplos são as mutações na RNA polimerase, um centro central para coordenar a expressão genética em todo o genoma. Mutações de alto benefício nesta enzima, com efeitos globais no transcriptoma, são comumente observadas sob condições de estresse intenso, como altas temperaturas.8) ou fome (9).
Uma terceira e tentadora possibilidade é sugerida por um novo artigo em Biologia PLOS (10): As redes reguladoras podem ter evoluído para gerar mutações exibindo “pleiotropia adaptativa”; isto é, mutações que afetam de forma coerente múltiplas características ao mesmo tempo, particularmente características importantes para lidar com pressões seletivas correlacionadas (Figura 1B). Kinsler e colegas conduziram análises de alta resolução de centenas de mutações adaptativas emergentes em leveduras sob condições de cultura em lote com limitação de glicose. Nessas condições, a levedura passa por 2 fases de crescimento: primeiro, fermenta a glicose em etanol e depois utiliza esse etanol para a respiração. Em um trabalho anterior (11), eles descobriram que aproximadamente 85% dos mutantes da primeira etapa melhoraram tanto a fermentação quanto a respiração, apesar de serem transcriptômica e fisiologicamente distintas. Curiosamente, a maioria dos mutantes da primeira etapa carregavam mutações únicas na by way of de detecção de glicose Ras/PKA. Aqui, avaliaram se esta pleiotropia adaptativa é apenas uma consequência das mutações do primeiro passo terem muito espaço para adaptação, ou se também é comum entre os mutantes do segundo passo. Para este fim, eles executaram uma etapa adaptativa adicional usando 5 origens diferentes, cada uma com uma mutação única na primeira etapa. Os antecedentes Ras/PKA normalmente adquiriam mutações de segunda etapa fora deste módulo, melhorando apenas a respiração. Apenas um histórico com uma mutação de primeira etapa na by way of de sinalização de nitrogênio TOR/Sch9 mostrou melhorias tanto na fermentação quanto na respiração. Notavelmente, as mutações de segunda etapa detectadas neste contexto foram mutações Ras/PKA, sugerindo que a pleiotropia adaptativa é uma propriedade única e genérica da by way of de detecção de glicose Ras/PKA.
Quão comum é a pleiotropia adaptativa esperada em geral? Leveduras que crescem de forma aeróbia com glicose são um caso especial devido à sua estratégia de crescimento em duas fases, conhecida como “efeito Crabtree”. Este fenômeno, desenvolvido após o aparecimento das primeiras plantas frutíferas, representa uma estratégia astuta para explorar os nichos ricos em açúcar fornecidos pelas frutas: a fermentação pode ser um desperdício, mas é uma forma rápida de consumir açúcares, com o efeito colateral conveniente de produzir um subproduto ( etanol) que mata seus concorrentes (12). A fisiologia e a regulação desta estratégia foram refinadas ao longo de milhões de anos de evolução, proporcionando amplas oportunidades para uma importante by way of de detecção de glicose desenvolver pleiotropia adaptativa. Neste contexto, seria intrigante avaliar se a levedura Crabtree-negativa exibe pleiotropia adaptativa quando propagada aerobiamente em glicose.
E quanto aos muitos exemplos de adaptação laboratorial orientada pela regulamentação? A prevalência da pleiotropia adaptativa não é clara, em grande parte porque muitas vezes é difícil determinar quais características são relevantes para medir. Trabalhos futuros deverão reexaminar alguns destes exemplos, recriando mutações em reguladores globais e caracterizando os seus efeitos em características independentes supostamente benéficas (por exemplo, entrada e saída de fases estacionárias e desfasadas, taxa máxima de crescimento). Além disso, experimentos projetados especificamente para testar a rapidez com que a pleiotropia adaptativa pode evoluir serão muito bem-vindos (por exemplo, evoluindo sob pressões seletivas alternadas que provocam respostas transcricionais independentes). Do lado teórico, é necessário trabalhar para compreender as condições sob as quais a pleiotropia adaptativa pode ser selecionada. Tal como acontece com outros casos de seleção de segunda ordem para evolutividade – o que este cenário representa em última análise – espera-se que os resultados sejam altamente sensíveis a múltiplos parâmetros. Por exemplo, quão sensível é a evolução da pleiotropia adaptativa às flutuações na correlação entre as pressões seletivas? As taxas de religação da rede transcricional são suficientes para sustentar esta evolução? Além disso, precisamos de uma expectativa nula adequada sobre a rapidez com que a religação pure das redes reguladoras pode produzir pleiotropia adaptativa apenas por acaso. Determinar se a pleiotropia adaptativa é comum e facilmente selecionável ajudará a antecipar a evolução de patógenos indesejados e a melhorar sistemas modelo biotecnologicamente relevantes.
