A agricultura acelerou a evolução do genoma humano para capturar energia de

Nos últimos 12 mil anos, os humanos na Europa aumentaram dramaticamente a sua capacidade de digerir hidratos de carbono, expandindo o número de genes que possuem para enzimas que decompõem o amido, de uma média de oito para mais de 11, de acordo com um novo estudo realizado por investigadores do EUA, Itália e Reino Unido.

O aumento do número de genes que codificam estas enzimas acompanha a propagação da agricultura em toda a Europa a partir do Médio Oriente e, com ela, uma dieta humana cada vez mais rica em amido, rica em alimentos básicos ricos em hidratos de carbono, como o trigo e outros cereais. Ter mais cópias de um gene geralmente se traduz em níveis mais elevados da proteína que os genes codificam – neste caso, a enzima amilase, que é produzida na saliva e no pâncreas para decompor o amido em açúcar para abastecer o corpo.

O estudo, publicado hoje (4 de setembro) na revista Naturezatambém fornece um novo método para identificar as causas de doenças que envolvem genes com múltiplas cópias no genoma humano, como os genes da amilase.

A pesquisa foi liderada por Peter Sudmant, professor assistente de biologia integrativa na Universidade da Califórnia, Berkeley, e Erik Garrison, do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee, em Memphis.

“Se você pegar um pedaço de macarrão seco e colocá-lo na boca, eventualmente ele ficará um pouco doce”, disse Sudmant. “Essa é a sua enzima amilase salivar que quebra os amidos em açúcares. Isso acontece em todos os humanos, assim como em outros primatas.”

Os genomas de chimpanzés, bonobos e neandertais têm todos uma única cópia do gene no cromossomo 1 que codifica a amilase salivar, conhecida como AMY1. O mesmo se aplica aos dois genes da amilase pancreática, AMY2A e AMY2B. Esses três genes estão localizados próximos um do outro em uma região do genoma dos primatas conhecida como locus da amilase.

Os genomas humanos, no entanto, abrigam números muito diferentes de cada gene da amilase.

“Nosso estudo descobriu que cada cópia do genoma humano abriga de uma a 11 cópias de AMY1, zero a três cópias de AMY2A e uma a quatro cópias de AMY2B”, disse Runyang Nicolas Lou, pós-doutorado da UC Berkeley, um dos cinco primeiros autores do estudo. o papel. “O número de cópias está correlacionado com a expressão genética e o nível de proteína e, portanto, a capacidade de digerir o amido.”

Os investigadores descobriram que, embora há cerca de 12 mil anos os humanos em toda a Europa tivessem uma média de cerca de quatro cópias do gene da amilase salivar, esse número aumentou para cerca de sete. O número combinado de cópias dos dois genes da amilase pancreática também aumentou em meio gene (0,5), em média, durante este período na Europa.

Vantagem de sobrevivência de múltiplos genes de amilase

No geral, a incidência de cromossomas com múltiplas cópias de genes da amilase (ou seja, mais cópias totais do que os chimpanzés e os neandertais) aumentou sete vezes nos últimos 12.000 anos, sugerindo que isto proporcionou uma vantagem de sobrevivência para os nossos antepassados.

Os investigadores também encontraram evidências de um aumento nos genes da amilase noutras populações agrícolas em todo o mundo, e que a região dos cromossomas onde estes genes da amilase estão localizados parece semelhante em todas estas populações, independentemente da planta amilácea específica que a cultura domesticou. As descobertas demonstram que, à medida que a agricultura surgiu de forma independente em todo o mundo, parece ter alterado rapidamente o genoma humano de formas quase idênticas em diferentes populações para lidar com o aumento de hidratos de carbono na dieta.

Na verdade, os investigadores descobriram que a taxa de evolução que leva a alterações no número de cópias do gene da amilase foi 10.000 vezes mais rápida do que a das alterações de um único par de bases de ADN no genoma humano.

“Há muito que se levanta a hipótese de que o número de cópias dos genes da amilase aumentou nos europeus desde os primórdios da agricultura, mas nunca tínhamos conseguido sequenciar totalmente este locus antes. É extremamente repetitivo e complexo”, disse Sudmant. “Agora, somos finalmente capazes de capturar completamente estas regiões estruturalmente complexas e, com isso, investigar a história da seleção da região, o momento da evolução e a diversidade das populações mundiais. Agora, podemos começar a pensar em associações com doenças humanas.”

Uma suspeita de associação é com cárie dentária. Estudos anteriores sugeriram que ter mais cópias de AMY1 está associado a mais cáries, talvez porque a saliva faz um trabalho melhor ao converter o amido dos alimentos mastigados em açúcar, que alimenta as bactérias que corroem os dentes.

A pesquisa também fornece um método para explorar outras áreas do genoma – aquelas que envolvem o sistema imunológico, a pigmentação da pele e a produção de muco, por exemplo – que sofreram rápida duplicação genética na história humana recente, disse Garrison.

“Uma das coisas interessantes que conseguimos fazer aqui foi investigar genomas modernos e antigos para dissecar a história da evolução estrutural neste native”, disse ele.

Esses métodos também podem ser aplicados a outras espécies. Estudos anteriores demonstraram que os animais que convivem com os humanos – cães, porcos, ratos e ratinhos – têm mais cópias do gene da amilase do que os seus parentes mais selvagens, aparentemente para tirar partido da comida que deitamos fora.

“Esta é realmente a fronteira, na minha opinião”, disse Garrison. “Podemos, pela primeira vez, olhar para todas essas regiões que nunca poderíamos olhar antes, e não apenas nos humanos – outras espécies também. Os estudos de doenças humanas têm realmente lutado para identificar associações em loci complexos, como a amilase. Como a taxa de mutação é tão alta, os métodos tradicionais de associação podem falhar. Estamos realmente entusiasmados com o quão longe podemos levar nossos novos métodos para identificar novas causas genéticas de doenças.”

De caçador-coletor a agrário

Os cientistas há muito suspeitam que a capacidade dos humanos de digerir o amido pode ter aumentado depois que os nossos antepassados ​​fizeram a transição de um estilo de vida de caçadores-coletores para um estilo de vida agrícola estabelecido. Foi demonstrado que esta mudança está associada a mais cópias dos genes da amilase em pessoas de sociedades que domesticaram plantas.

Mas a área do genoma humano onde residem essas cópias tem sido difícil de estudar porque o sequenciamento tradicional – as chamadas técnicas de sequenciamento de leitura curta que cortam o genoma em pedaços de cerca de 100 pares de bases, sequenciam os milhões de pedaços e depois os remontam em pedaços. um genoma – não foi capaz de distinguir as cópias dos genes umas das outras. Para complicar, algumas cópias são invertidas, ou seja, são invertidas e lidas a partir da fita oposta do DNA.

O sequenciamento de leitura longa permite que os cientistas resolvam essa região, lendo sequências de DNA com milhares de pares de bases para capturar com precisão trechos repetitivos. Na época do estudo, o Human Pangenome Reference Consortium (HPRC) havia coletado sequências de leitura longa de 94 genomas haplóides humanos, que Sudmant e colegas usaram para avaliar a variedade de regiões contemporâneas de amilase, chamadas haplótipos. A equipe avaliou então a mesma região em 519 genomas europeus antigos. Os dados do HPRC ajudaram a evitar um viés comum em estudos genômicos comparativos, que usaram um único genoma humano médio como referência. Os genomas do HPRC, referidos como pangenoma, fornecem uma referência mais inclusiva que captura com mais precisão a diversidade humana.

Joana Rocha, pós-doutoranda da UC Berkeley e coautora do artigo, comparou a região onde os genes da amilase se agrupam ao que chamou de “esculturas feitas de diferentes peças de Lego. Essas são as estruturas de haplótipos. O trabalho anterior teve que primeiro desmontar a escultura e inferir a partir de uma pilha de tijolos como seria a aparência da escultura. O sequenciamento de longa leitura e os métodos pangenômicos agora nos permitem examinar diretamente a escultura e, assim, nos oferecem um poder sem precedentes para estudar a história evolutiva e o impacto seletivo de diferentes estruturas de haplótipos.”

Usando modelagem matemática especialmente desenvolvida, os pesquisadores identificaram 28 estruturas de haplótipos diferentes entre os 94 genomas de leitura longa e milhares de genomas humanos realinhados de leitura curta, todos agrupados em 11 grupos, cada um com uma combinação única de cópias AMY1, AMY2A e AMY2B. números.

“Estas estruturas extraordinariamente complexas e malucas – regiões de duplicação, inversão e eliminação de genes no genoma humano – evoluíram independentemente em diferentes populações humanas repetidamente, mesmo antes do surgimento da agricultura”, disse Sudmant.

A análise de muitos genomas humanos contemporâneos também apontou para a origem, há 280 mil anos, de um evento de duplicação inicial que adicionou duas cópias de AMY1 ao genoma humano.

“Essa estrutura específica, que está predisposta a altas taxas de mutação, surgiu há 280.000 anos, preparando o terreno para mais tarde, quando desenvolvemos a agricultura, para que as pessoas que tinham mais cópias tivessem maior aptidão, e então para que esses números de cópias fossem selecionados para”, disse Sudmant. “Usando nossos métodos, pela primeira vez pudemos realmente datar o evento inicial de duplicação.”

Alma Halgren, estudante de pós-graduação em bioengenharia da UC Berkeley, e Davide Bolognini e Alessandro Raveane da Human Technopole em Milão, Itália, também são os primeiros autores do artigo. Outros coautores são Andrea Guarracino da UTHSC, Nicole Soranzo da Human Technopole e da Universidade de Cambridge no Reino Unido, e Jason Chin da Basis for Organic Information Science em Belmont, Califórnia. A pesquisa de Sudmant é financiada pelo Instituto de Ciências Médicas Gerais dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (R35GM142916).