Muitas formas de stress ligeiro produzem um aumento correspondente nas actividades de manutenção celular que duram mais algum tempo, melhorando a função celular, melhorando a função dos tecidos e órgãos e, ao longo do tempo, prolongando a vida ao retardar a acumulação de algumas das formas de danos que impulsionam o envelhecimento. Baixa disponibilidade de nutrientes, frio, calor, toxinas, tudo isso pode ser benéfico em algum nível e duração da exposição. Por exemplo, a prática de restrição calórica produz uma regulação positiva dos processos de manutenção celular de autofagiae isso parece ser o resultado essential que impulsiona a melhoria da saúde e uma progressão mais lenta do envelhecimento.
É lamentável que estes efeitos tenham um efeito muito menor no envelhecimento em espécies de vida longa versus espécies de vida curta. Isto significa que a maioria das intervenções que se descobriu influenciarem o ritmo do envelhecimento revelam-se uma base fraca para as terapias de melhoramento humano prolongarem a esperança de vida saudável. No caso de detecção de nutrientes e a sua capacidade de prolongar a vida após uma época de fome, existem razões evolutivas sólidas que explicam por que as espécies de vida curta passam por uma maior extensão de vida em relação ao seu tempo de vida – uma estação é muito tempo para um rato, não tanto para um humano. Mas não está tão claro por que isso também deveria se aplicar, por exemplo, ao resposta ao choque térmicoalém de potencialmente usar muitos dos mesmos mecanismos subjacentes da resposta à restrição calórica. No artigo de acesso aberto de hoje, os investigadores descobrem que esta suposição pode não estar correta, ou pelo menos que as questões são mais complexas do que isto, levando por um caminho tortuoso e indireto para o mitocôndrias.
HSF-1 promove longevidade através da remodelação da rede mitocondrial dependente da ubiquilina-1
As células possuem uma série de mecanismos de controle de qualidade de proteínas, chamados coletivamente de rede de proteostase (PN)que atuam para preservar proteoma integridade. As coordenadas PN síntese de proteínas, dobráveldesagregação e degradação e integra componentes do translacional máquinas, acompanhantes moleculares e co-acompanhantes e o proteolítico sistemas – o sistema ubiquitina-proteassoma (UPS)e autofagia–lisossomal sistema – para garantir a viabilidade celular.
O citosólico/nuclear braço do PN está sujeito à regulamentação pelo fator de transcrição de choque térmico 1 (HSF-1), que protege o proteoma, conduzindo o expressão de proteínas de choque térmico (HSPs) que funcionam como acompanhantes moleculares. De acordo com a sua função, o knockdown do HSF-1 leva ao aumento agregação de proteínasdisfunção tecidual e diminuição da sobrevivência, enquanto a superexpressão de HSF-1 mantém a integridade do proteoma, promove a saúde dos tecidos e prolonga a vida útil. Embora seja evidente que o aumento da atividade do HSF-1 é benéfico para a longevidade, a nossa compreensão dos mecanismos que atuam a jusante do HSF-1 para prolongar a função dos tecidos saudáveis permanece limitada.
Acredita-se amplamente que o HSF-1 regula o envelhecimento regulando positivamente a expressão de HSPs. Contudo, além das HSPs, a HSF-1 também controla a expressão de genes que codificam citoesqueleto componentes, metabólicos enzimas, ribossômico subunidades, fatores de cromatina e componentes do UPS. Além disso, trabalhos recentes demonstraram papéis para autofagia, manutenção do citoesqueleto e lipídico regulação na extensão da vida útil mediada por HSF-1. Estas observações indicam que o HSF-1 regula a longevidade através de mecanismos além do acompanhamento do proteoma mediado por HSP.
Aqui, empregamos um Interferência de RNA tela para identificar os genes alvo do HSF-1 que promovem o aumento da expectativa de vida em C. elegans superexpressando HSF-1. Descobrimos que o único verme ubiquilina, ubiquilina-1 (ubql-1)é necessário para aumentar a vida útil. As ubiquilinas são proteínas de transporte multifacetadas e conservadas que se localizam no citoplasma e no núcleo, onde funcionam como acompanhantes que auxiliam na degradação de substratos através do sistema ubiquitina-proteassoma e autofagia. Apesar do seu papel central na degradação proteica, descobrimos que a ubiquilina-1 não promove a longevidade ao alterar a capacidade geral de proteostase. Em vez disso, leva à regulação negativa transcricional de todos os componentes do CDC-48–UFD-1–NPL-4 complexoque é central para ambos retículo endoplasmático e degradação de proteínas associadas às mitocôndrias, e que isso é complementado pela renovação de proteínas dependente de UBQL-1 NPL-4.1. Como consequência, dinâmica da rede mitocondrial são alterados, levando ao aumento da vida útil.
Juntos, nossos dados estabelecem que o HSF-1 medeia a extensão da vida útil através de adaptações da rede mitocondrial que ocorrem em resposta à redução de componentes associados às vias de degradação de proteínas organelares.
