Determinando a configuração absoluta: Cilindricina. – Weblog de Henry Rzepa Weblog de Henry Rzepa

A natureza produziu a maioria das moléculas naturais como objetos quirais, o que significa que a molécula pode vir em duas formas enantioméricas, cada uma sendo a imagem espelhada da outra. Quando um produto pure é sintetizado em laboratório, uma síntese quiral significa que apenas uma forma é feita e depois comparada com o produto pure para ver se corresponde. Tal processo foi seguido na recente síntese da cilindricina, um alcalóide marinho(cite)10.1021/acs.orglett.2c02004(/cite) apresentado no ACS molécula da semana web site. Os autores observaram que a configuração absoluta da cilindricina isolada naturalmente permaneceu sem definição e, por acaso, uma forma de medir as propriedades do enantiômero particular person – sua rotação óptica – não foi determinada. Então, em parte, o objetivo desta síntese foi determinar a configuração absoluta desta molécula. Aqui eu exploro esse processo.

Existem vários procedimentos diferentes para encontrar a configuração absoluta de uma molécula.

1. Por síntese a partir de um materials de partida, ele próprio presumido de configuração absoluta conhecida – neste exemplo, uma molécula(cite)10.1002/chem.200600420(/cite) à qual foi previamente atribuída uma configuração absoluta. A presunção então é que todas as transformações feitas nesta molécula têm resultados estereoquimicamente certos e previsíveis e, claro, que a configuração do materials de partida neste processo não estava em dúvida. Em última análise, esta cadeia de inferências deve ser rastreável desde D-(+)-gliceraldeído. Estas cadeias de inferência podem envolver vários grupos trabalhando em momentos diferentes.
2. Métodos alternativos podem ser usados ​​como uma verificação independente do primeiro método acima, que depende apenas das propriedades da própria molécula alvo e não de qualquer cadeia de inferência. Um deles é o “padrão ouro”, introduzido em 1951(cite)10.1038/168271a0(/cite) e utilizando cristalografia de raios X. Este método é bastante comum hoje em dia, mas requer um cristal adequado para medição.
3. As chamadas propriedades quirópticas da molécula alvo também podem ser submetidas à predição computacional, um método introduzido pela primeira vez em 1937(cite)10.1063/1.1750060(/cite) usando a rotação óptica como medida e baseado na luz polarizada linearmente em um determinado comprimento de onda (normalmente correspondente a 589nm). Tal como foi descoberto em 1937, este pode ser um método bastante frágil, dependendo muito das conformações reais da molécula. Moléculas rígidas são mais previsíveis que as flexíveis. A própria cilindricina tem uma série de conformações ou orientações dos vários substituintes e torna-se então uma questão de encontrar o mais estável destes, em termos das suas populações contribuintes globais.
4. Um método mais recente é o uso de uma técnica conhecida como dicroísmo round eletrônico (ECD), que usa luz polarizada circularmente em vez de linearmente, em uma faixa de comprimentos de onda de ~200 a ~800nm.
5. Um método quiróptico ainda mais recente é o VCD ou Dicroísmo Round Vibracional. Esta técnica espectroscópica detecta diferenças na atenuação da luz polarizada circularmente esquerda e direita que passa através de uma amostra. É uma extensão de round dicroísmo espectroscopia na faixa do infravermelho.

Qualquer um ou todos os métodos 3-5 podem ser usados ​​para verificar independentemente os resultados inferidos no procedimento 1. Aqui relato os resultados de tal tentativa de verificação.

O ponto de partida é uma tentativa de encontrar a conformação mais estável da cilindricina. Aqui estou usando uma ferramenta conformacional chamada GMMX, parte do conjunto Gaussview. Carregando a molécula conforme desenhado acima, seis ligações rotativas são automaticamente identificadas e o programa gira sistematicamente em torno de todas elas, por sua vez, usando um campo de força da mecânica molecular para calcular uma energia. Este campo inclui as chamadas atrações de dispersão ou van der Waals. Utilizei o campo de força MMFF94, originário da indústria farmacêutica e razoavelmente adequado para um produto pure. A conformação de energia mais baixa obtida é mostrada abaixo, mas deve-se notar que existem 36 conformações adicionais dentro de 3,5 kcal/mol da mais baixa. Este conformador foi escolhido para os cálculos quirópticos descritos em 3-5 acima. É claro que todos os conformadores com uma população de pelo menos 1% deveriam ser incluídos mais detalhadamente neste processo para uma análise mais abrangente.

Para ter uma ideia de por que esse conformador pode ter a energia mais baixa, inspecione o modelo abaixo (clique na imagem para obter um modelo giratório 3D). Mostra as chamadas NCI (interações não covalentes), que são compostas principalmente por ligações de hidrogênio e estabilizações de dispersão. Cada pequena isosuperfície azul/verde é uma dessas – e quanto mais houver – mais estável é o confôrmero.

Para este conformador, a rotação óptica calculada emerge como -34° a 589nm (FAIR Information DOI: 10.14469/hpc/12231). O valor relatado é -8,5°. Você pode pensar que a concordância é ruim, mas tais cálculos só são razoavelmente claros para grandes valores de rotações! Claramente, este cálculo fornece algumas evidências de que a atribuição da configuração absoluta está correta. A mensagem a levar para casa não é o valor da rotação, mas o seu sinal, onde o cálculo e a medição concordam. O próximo passo seria realizar uma média conformacional completa de todas as 37 conformações!

O espectro ECD calculado é mostrado abaixo. Ele mostra apenas uma característica negativa fraca em ~220 nm e fortes evidências exigem que as características em> 280 nm sejam bem definidas. Este resultado sugere que a gravação deste espectro não é recomendada.

O espectro VCD é mostrado abaixo. Isto mostra fortes características tanto na região de alongamento CH quanto na região de número de onda 1500-800 e seria um bom diagnóstico. Registra-lo também revelaria indiretamente se o conformador escolhido acima provavelmente estaria correto ou não.

Portanto, o que foi dito acima fornece um ponto de partida para um método mais abrangente e independente de verificação da configuração absoluta. Deve-se dizer que a síntese whole usando um materials de partida de configuração conhecida é normalmente bastante confiável, mas há raros exemplos em que foi cometido um erro na atribuição de tal precursor e que foi de fato corrigido pela atribuição do VCD.(cite)10.1039/ b913295c(/citar)

Este weblog tem DOI: 10.14469/hpc/12233

Relacionado