As células tornam-se senescente constantemente ao longo da vida, em resposta a danos, estresse, lesões ou simplesmente atingindo o Limite de Hayflick sobre replicação. Na juventude o sistema imunológico take away prontamente essas células, mas com a idade essa folga se torna ineficientepermitindo o acúmulo de células senescentes. Quando senescente, uma célula deixa de se replicar e dedica suas energias à secreção de uma mistura de sinais pró-crescimento e pró-inflamatórios, o fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Isto é útil no contexto de curto prazo para coordenar a recuperação de lesões ou estimular o sistema imunológico a destruir células potencialmente cancerígenas, mas torna-se prejudicial quando sustentado. É prejudicial à estrutura e função dos tecidos, contribuindo para a inflamação crônica do envelhecimento.
Pior ainda, e conforme observado no documento de acesso aberto de hoje, o SASP provoca maior incidência de senescência em células distantes. Quanto mais células senescentes houver em qualquer native, maior será a probabilidade de as células de outras partes do corpo se tornarem senescentes em resposta ao estresse. A senescência celular pode ser um dos mecanismos mais importantes que liga o declínio da função relacionado com a idade em qualquer órgão com o declínio da função relacionado com a idade de outros órgãos. Os autores deste artigo concentram-se no fígado, mas a questão também poderia ser feita no rim, nos depósitos de gordura visceral ou em outros órgãos internos.
A senescência hepatocelular induz senescência e disfunção de múltiplos órgãos through TGFβ
O SASP é um mediador central do não autônomo efeitos das células senescentes. Aqui, demonstramos que a senescência pode ser transmitida e afetar a função de órgãos distantes de maneira sistêmica. No contexto da lesão aguda, a senescência tem sido frequentemente descrita como parte de um mecanismo bem ajustado com efeitos benéficos para a cicatrização de feridas. Foi demonstrado que os fatores SASP induzem a reprogramação em células vizinhas, facilitando a regeneração tecidual. No entanto, após lesões graves, este mecanismo pode ter o efeito oposto, sistemicamente, através da produção excessiva de SASP, incluindo a própria senescência. Por sua vez, esse estímulo excessivo à senescência pode estar associado ao comprometimento da função orgânica.
A transmissão sistêmica da senescência pode ser relevante para diversas doenças. Aqui, usamos uma série de modelos de hepatócitosenescência específica para modelar uma senescência aguda fenótipocomo o observado durante a insuficiência hepática aguda. A insuficiência hepática aguda é, por si só, caracterizada por falência sequencial de múltiplos órgãos, normalmente começando com o rim, progredindo para envolver também o cérebro, os pulmões e outros órgãos. Esta progressão clínica pode, pelo menos em parte, ser sustentada pela transmissão sistémica da senescência. Os dados em pacientes com hepatite aguda indeterminadamostrando que o aumento hepatocelular expressão de pág.21 na apresentação inicial antes da falência de múltiplos órgãos pode prever a falência de múltiplos órgãos subsequente, necessidade de transplante de fígado e/ou morte, fornecer evidências para um biomarcador que permite a estratificação precoce do risco e a seleção de pacientes para terapias específicas.
Da mesma forma, a observação de que TGFβ a sinalização é um impulsionador central da transmissão sistêmica da senescência e pode abrir caminho para abordagens terapêuticas em doenças onde esse fenômeno ocorre. Embora este efeito possa ser independente da senescência dependente apenas de p21 ou de um fenômeno relacionado à atividade do TGFβ fora da senescência, ele está alinhado com os efeitos benéficos da senolíticos e senomorfos que foram elegantemente demonstrados em inúmeras patologias. Mais pesquisas são necessárias para dissecar a ligação causal direta entre a senescência no tecido primário e os efeitos sistêmicos e como eles são afetados por fatores como o native da doença ou o fenótipo específico da senescência, a cronicidade da senescência e a interação com doenças concomitantes ou pré-existentes. senescência em outros órgãos. Nossos resultados demonstram que a transmissão sistêmica da senescência pode induzir disfunção orgânica sistêmica, que pode ser central para sequelas multissistêmicas em muitas doenças.
