Os químicos sintetizaram uma molécula pure altamente complexa através de uma estratégia revolucionária de funcionalização de carbono-hidrogênio (CH) normalmente inerte.
A Science publicou a descoberta liderada por químicos da Emory College e da Caltech. O trabalho é o exemplo mais dramático de uma sequência de reações de funcionalização CH transformando seletivamente materiais de baixo custo em blocos de construção complexos de química orgânica.
Dez das etapas envolvidas na síntese do cilindrociclofano A – um composto pure com propriedades antimicrobianas – envolveram reações CH.
“É de longe o produto pure mais complexo que produzimos usando nosso método”, diz Huw Davies, professor de química da Emory e co-autor correspondente do artigo. “Isso é uma virada de jogo. Estamos fazendo química em ligações CH que anteriormente teriam sido consideradas não reativas. E mostramos como podemos orquestrar um conjunto de 10 etapas de funcionalização CH, visando uma única ligação CH por vez em uma sequência específica.”
“Este trabalho avança o campo ao mostrar o poder da funcionalização do CH”, acrescenta Brian Stoltz, professor de química da Caltech e co-autor correspondente do artigo. “Isso abrirá os olhos das pessoas para as possibilidades de usar essas transformações muito seletivas e incomuns em um ambiente realmente complexo”.
O primeiro autor é Aaron Bosse, que fez o trabalho como estudante de doutorado em Emory. Desde então, Bosse se formou e agora é químico medicinal na Takeda Prescribed drugs em Cambridge, Massachusetts.
Uma grande transformação na síntese orgânica
O trabalho marca uma conquista basic para o Centro da Fundação Nacional de Ciência para Funcionalização Seletiva de CH (CCHF), de US$ 40 milhões, que foi fundado em Emory em 2009 como um Centro NSF para Inovação Química. Dirigido por Davies, o CCHF cresceu para abranger 25 professores de 15 universidades dos Estados Unidos. O centro também construiu conexões globais na Alemanha, Japão, Coreia do Sul e Reino Unido
O centro liderou uma grande transformação na síntese orgânica, abrindo novo espaço químico para exploração.
“É como se um agricultor pudesse cultivar no deserto ou na Antártica”, explica Davies. “A funcionalização do CH representa uma maneira totalmente nova para os químicos sintetizarem materiais em locais que antes eram áridos. Ela abre a possibilidade de sintetizar materiais que são completamente diferentes de tudo o que conhecemos.”
Tradicionalmente, a química orgânica tem se concentrado na divisão entre ligações moleculares reativas ou funcionais e ligações inertes ou não funcionais, incluindo carbono-hidrogênio (CH). Estas ligações inertes fornecem uma estrutura forte e estável para realizar a síntese química nos grupos reativos.
A funcionalização do CH inverte esse modelo, projetando ferramentas para fazer com que as reações ocorram nas ligações CH.
Mudando a cultura de um campo
Para atingir um objectivo tão ambicioso, o CCHF teve primeiro de catalisar uma nova cultura dentro da área, quebrando barreiras entre laboratórios e instituições para colaborar entre especialidades.
“Antes do CCHF, a química orgânica period realmente muito isolada”, diz Stoltz. “Os investigadores individuais tendiam a cobiçar as suas ideias. Eles só apresentavam as suas descobertas a quem estava fora do laboratório quando tinham resultados comprovados.”
“Todos nós reconhecemos o grande desafio diante de nós”, diz Davies, “e desenvolvemos a confiança necessária para combinar nossos conhecimentos em vez de competir. Construímos uma cultura com a expectativa de que, se você ouvir uma ideia interessante, você pensará: ‘Como posso contribuir? de forma colaborativa?’ Isso pode levar a um impacto muito mais poderoso do que apenas focar na sua própria especialidade.”
Além de agilizar a descoberta, o espírito colaborativo foi divertido.
“Tem sido transformador”, diz Stoltz. “Ficamos muito confortáveis trabalhando uns com os outros, apresentando novas ideias de forma livre e aberta, o que foi libertador. Tornou-se uma das experiências mais agradáveis da minha carreira.”
Uma nova forma de ensinar
Essa abertura também levou a mudanças na forma como a síntese orgânica é ensinada. Em vez de apenas aprenderem as técnicas de um laboratório e de um professor, os alunos ganham uma série de conhecimentos no desenvolvimento de produtos químicos finos, ciência de materiais e desenvolvimento de medicamentos através de colaborações – incluindo programas de intercâmbio entre instituições.
Os alunos também se apresentam regularmente durante simpósios virtuais, aprendendo a explicar suas pesquisas e ideias em todas as especialidades e a pensar de forma colaborativa.
Na verdade, um simpósio digital em 2015 desencadeou a colaboração que levou ao atual artigo da Science.
Kuangbiao Liao, um estudante de doutorado da Emory que desde então se formou e lançou uma empresa de síntese orgânica em Guangzhou, China, descreveu novos catalisadores de diródio para funcionalização de CH com seletividade de native sem precedentes.
Essa descoberta desenvolvida pelo laboratório de Davies resultou em um artigo da Nature.
Os novos catalisadores simplificaram o processo de funcionalização do CH eliminando a necessidade de introdução de um grupo direcionador para atingir uma ligação CH específica. Em vez disso, os exteriores tridimensionais dos catalisadores agem como uma fechadura e uma chave, permitindo que apenas uma ligação CH específica num composto se aproxime do catalisador e sofra a reação.
O método lock-and-key dos catalisadores também controla a forma 3D das moléculas resultantes. Esta arquitetura é particularmente important para o desenvolvimento de moléculas de medicamentos, uma vez que a forma pode influenciar os seus efeitos nas moléculas biológicas.
Combinando forças
Enquanto o laboratório Davies é especializado principalmente no desenvolvimento de metodologias para funcionalização de CH, o laboratório Stoltz é especializado principalmente na síntese de moléculas complexas.
Stoltz imediatamente viu o cilindociclofano A como um bom candidato para aplicar esta nova química.
“As características das moléculas que o grupo Emory estava produzindo com os novos catalisadores tinham características semelhantes às do cilindociclofano”, diz ele. “As estruturas não combinavam perfeitamente, mas eram próximas.”
Em poucos dias, os laboratórios Davies e Stoltz começaram a trabalhar juntos na busca de sintetizar este composto complexo de uma forma completamente nova.
À medida que o projeto se desenvolvia e as ideias eram refinadas, tornou-se claro que period uma oportunidade para destacar o impacto da funcionalização do CH, construindo toda a síntese em torno de diferentes estratégias desenvolvidas através do CCHF.
A experiência do coautor Jin-Quan Yu, químico do Scripps Analysis Institute, foi trazida para expandir o repertório de métodos CH que poderiam ser aplicados à síntese.
Uma história humana
Scott Virgil, professor de química na Caltech, é outro coautor do artigo.
Além do corpo docente de três instituições de pesquisa, os coautores do projeto incluem sete alunos dessas instituições. Bosse foi mentor de Camila Suarez, que estava no segundo ano da Emory na época em que o projeto foi lançado em 2015 e continuou trabalhando nele depois de se formar na Emory e se tornar uma estudante de doutorado na Caltech. Os outros estudantes pesquisadores incluem Liam Hunt, Tyler Casselman, Elizabeth Goldstein e Austin Wright da Caltech; e Hojoon Park do Scripps Analysis Institute.
Como parte dos intercâmbios CCHF, Bosse passou um tempo na Caltech, no laboratório Stoltz.
“Ele trabalhou com nossos alunos aqui para dar o empurrão last no projeto”, diz Stoltz. “Isso marcou o estágio last para que fosse possível fazer a síntese, embora ainda permanecessem alguns desafios”.
Bosse se formou na Emory em 2022, mas o trabalho de síntese continuou.
Suarez, que conduziu o projeto do início ao fim, ajudou em algumas revisões finais do artigo da Science.
“No verão passado, ela realizou alguns experimentos realmente importantes que tornaram o artigo ainda mais forte”, diz Stoltz.
“O resultado impressionante valeu o esforço”, diz Davies sobre o projeto de quase uma década. “Esta é de longe a sequência mais elaborada de reações de funcionalização de CH aplicada a uma síntese complete complexa. Ela inspirará as pessoas a pensar de forma mais ampla sobre o uso eficaz da funcionalização de CH.”
“Isso vai além da química”, acrescenta Stoltz. “É uma história humana. Químicos orgânicos trabalhando juntos em três instituições para sintetizar uma molécula complexa é algo muito incomum.”
Liderando uma nova period
Embora a publicação Science represente um marco importante para o CCHF, o trabalho do centro resultou na publicação de centenas de artigos, no desenvolvimento de um package de ferramentas com dezenas de reagentes e catalisadores especializados, em colaborações contínuas com a indústria privada e na formação de numerosos start- criar empresas.
Com a sua missão basic cumprida, o CCHF encerrou as operações como Centro NSF para Inovação Química em 2022.
O legado do centro continua vivo através de um grupo ainda maior de 45 professores de 29 universidades que trabalham juntos por meio de outra iniciativa liderada por Emory, conhecida como Catalysis Innovation Consortium (CIC). As gigantes farmacêuticas Novartis, AbbVie e Lilly também fazem parte do CIC.
“Desenvolvemos tanto entusiasmo pela pesquisa colaborativa e pelo compartilhamento de ideias por meio de reuniões virtuais que queríamos manter o ritmo”, diz Davies.
Um dos focos do CIC é impulsionar novos avanços na funcionalização do CH por meio de experimentação de alto rendimento e técnicas de aprendizado de máquina.
“Em vez de experimentar um frasco e uma reação, a experimentação de alto rendimento permite usar uma placa e experimentar centenas de reações diferentes de uma só vez”, explica Davies. “Usaremos o aprendizado de máquina para analisar os grandes conjuntos de dados resultantes. Isso nos permitirá desenvolver modelos preditivos para as condições ideais para funcionalizar ligações CH específicas.”
Há pouco mais de 20 anos, observa Davies, muitos químicos chamaram a ideia de funcionalizar seletivamente ligações CH de “ultrajante” e “impossível”. Agora, a funcionalização do CH está pronta para entrar no mainstream.
“Tivemos um impacto tremendo no desenvolvimento da funcionalização do CH tanto como disciplina acadêmica quanto para aplicações industriais”, diz Davies. “Queremos continuar liderando esta nova period na síntese orgânica”.
