Autofagia e o sistema ubiquitina-proteossoma (UPS) servem a propósitos semelhantes na célula. Ambos sinalizam materiais indesejados na célula para reciclagem e depois os decompõem em matérias-primas para posterior reciclagem. síntese de proteínas. No caso da autofagia, os materiais são embalados em um autofagossomo membrana e depois transportado para um lisossoma que desmonta estruturas e proteínas usando o enzimas que ele contém. No caso do UPS, oniquitinação de uma proteína permite que essa proteína entre em um proteassomacujo inside o separa.
Ambos os processos são usados para remover moléculas em excesso e danificadas que podem danificar uma célula. Até certo ponto, uma maior atividade destes processos de manutenção produz células mais saudáveis e resistentes. Repetido em todo o organismo, isto leva a um abrandamento do envelhecimento degenerativo. Uma série de abordagens foram mostradas para common positivamente a autofagia. Menos melhoram a função proteasomal. Nos materiais de pesquisa atuais, os cientistas relatam uma abordagem que melhora ambos e, como resultado, demonstram o envelhecimento retardado das moscas.
Os proteassomas são complexos proteicos que quebram proteínas defeituosas em menores peptídeos. Por outro lado, a autofagia é um processo pelo qual as células degradam e reciclam estruturas maiores, incluindo agregados proteicos, através da formação de células especializadas. vesículas. Ambos os sistemas funcionam em conjunto para manter proteostasemas o mecanismo de sua ativação sinérgica para mitigar os efeitos do envelhecimento não é bem compreendido. “Há alguns anos, soube numa conferência académica que um determinado medicamento chamado UI1 pode aumentar a atividade proteasomal, o que encorajou o nosso grupo a testar os seus efeitos anti-envelhecimento.”
Os pesquisadores empregaram um modelo animal para estudar o processo de envelhecimento: moscas da fruta do gênero Drosófila. Dado que as moscas da fruta têm uma vida útil curta e a sua deterioração muscular relacionada com a idade é bastante semelhante à dos humanos, a Drosophila constitui um modelo valioso para o estudo do envelhecimento. Eles trataram moscas com a droga UI1 e mediram vários parâmetros comportamentais e relacionados à proteostase. “Inibir a atividade peptidase específica da ubiquitina 14 (USP14)um componente do complexo do proteassoma, com UI1 melhorou não apenas a atividade do proteassoma, mas também a atividade da autofagia simultaneamente. Demonstramos que este mecanismo sinérgico poderia melhorar a fraqueza muscular relacionada à idade nas moscas da fruta e prolongar sua vida útil”.
O envelhecimento é frequentemente acompanhado por um declínio na proteostase, manifestado como uma maior propensão para mal dobrado agregados proteicosque são prevenidas por sistemas de controle de qualidade proteica, como o sistema ubiquitina-proteassoma (UPS) e macroautofagia/autofagia. Embora o papel do UPS e da autofagia no retardamento do declínio da proteostase induzido pela idade tenha sido elucidado, há informações limitadas disponíveis sobre como essas vias podem ser ativadas de maneira colaborativa para retardar o envelhecimento associado à proteostase.
Aqui, mostramos que a ativação do UPS através da inibição farmacológica da USP14 (peptidase específica da ubiquitina 14) usando UI1 melhora a proteostase e o declínio da autofagia causado pelo envelhecimento ou estresse proteostático em Drosophila e células humanas. O tratamento com UI1 não apenas aliviou a agregação de poliubiquitinado proteínas no envelhecimento dos músculos de vôo da Drosophila, mas também estendeu a vida útil da mosca com maior atividade locomotiva por meio da ativação simultânea do UPS e da autofagia. Curiosamente, o efeito desta droga desapareceu quando a atividade proteasomal foi inibida, mas ficou evidente após a interrupção da proteostase por raposa mutação. No geral, nossas descobertas lançam luz sobre estratégias potenciais para melhorar eficientemente as patologias associadas à idade associadas à proteostase perturbada.
